| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nonalcoholic Steatohepatitis with fibrosis |
| Esteatohepatitis No Alcohólica con fibrosis hepática |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Fatty Liver where the cells in the liver have abnormal fat built-up and
built-up of scar tissue in the liver. |
| Hígado Graso causado por la acumulación de grasa anormal y tejido cicatricial en el hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Hepatic histological improvement in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score (NAS) at Year 1 relative to Screening biopsy, defined by a minimum 2-point improvement in NAS with at least a 1-point improvement in more than 1 category and with no concurrent worsening of fibrosis stage (worsening defined as progression to bridging fibrosis or cirrhosis) |
| Mejoría histológica de la puntuación de la actividad (NAS) de la esteatosis hepática no alcohólica (EHENA) en el Año 1 con respecto a la biopsia del screening, definida por una mejora de la puntuación NAS de 2 puntos como mínimo, con una mejora de 1 punto como mínimo en más de 1 categoría, y sin empeoramiento concurrente del estadio de la fibrosis (el empeoramiento se define por la progresión de la fibrosis en puentes o de la cirrhosis) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Evaluate the resolution of NASH with no concurrent worsening of fibrosis stage (worsening defined as progression to bridging fibrosis or cirrhosis) at Year 2 |
| Evaluar la resolución de de la EHNA sin empeoramiento concurrente del estadio de la fibrosis (definido por la progresión a la fibrosis en puentes a la cirrosis) en el Año 2 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
--Histological evidence of NASH, based on Screening biopsy, with a NAS of ? 4 with at least 1 in each component of NAS
--Histological evidence of liver fibrosis defined as NASH CRN System Stage 1 to 3, inclusive, based on Screening biopsy
--Meeting any of the 3 following major criteria (a, b, c):
a. Documented evidence of type 2 diabetes mellitus (T2DM)
b. High BMI (> 25 kg/m2) with at least 1 of the following criteria of the metabolic syndrome, as defined by the NCEP:
i. Central obesity: waist circumference ? 102 cm or 40 inches (male), ? 88 cm or 35 inches (female)
ii. Dyslipidemia: TG ? 1.7 mmol/L (150 mg/dL)
iii. Dyslipidemia: HDL-cholesterol < 40 mg/dL (male), < 50 mg/dL (female)
iv. Blood pressure ? 130/85 mmHg (or treated for hypertension)
v. Fasting plasma glucose ? 6.1 mmol/L (110 mg/dL)
c. Bridging fibrosis (NASH CRN Stage 3) and/or definite NASH (NAS ? 5)
--Agree to have one liver biopsy at Screening, one at Year 1, and one at the end
of study treatment (Year 2) |
1. Adultos de ambos sexos, de 18 a 70 años de edad
2. Demostración histológica de EHNA mediante la biopsia del screening, con una NAS ? 4 con al menos 1 en cada componente de dicha puntuación NAS
a. Podrán participar pacientes con EHNA según una biopsia anterior, obtenida 180 días antes del screening como máximo, si se dispone de tejido hepático para la evaluación histológica central, y si no se ha realizado ninguna intervención terapéutica nueva para la EHNA en esos 180 días (p. ej., vitamina E > 400 UI/día, pioglitazona, rosiglitazona, pérdida de ? 7 % del peso corporal, incluida la cirugía
bariátrica, productos en investigación para combatir la EHNA)
b. Si se va a utilizar una biopsia anterior, los pacientes deberán haber permanecido metabólicamente estables desde la biopsia (sin haber perdido > 5 % del peso corporal, deterioro importante del control de
la glucemia ni introducción de nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes)
3. Demostración histológica de fibrosis hepática, definida por un estadio 1 a 5 del sistema NASH CRN, inclusive, según la biopsia del screening a. Podrán participar pacientes con fibrosis hepática según una biopsia anterior, obtenida 180 días antes del screening como máximo, si se dispone de tejido hepático para la evaluación histológica central, y si no se ha realizado ninguna intervención terapéutica nueva para la EHNA en esos 180 días (p. ej., vitamina E > 400 UI/día, pioglitazona, rosiglitazona, pérdida de ? 7 % del peso corporal, cirugía bariátrica incluido el cerclaje con bandas elásticas, productos en investigación
para combatir la EHNA)
b. Si se va a utilizar una biopsia anterior, los pacientes deberán haber permanecido metabólicamente estables desde la biopsia (sin haber perdido > 5 % del peso corporal, deterioro importante del control de
la glucemia ni introducción de nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes)
4. Cumplir cualquier de estos 3 criterios principales (a, b, c):
a. Demostración documentada de diabetes mellitus de tipo 2
b. IMC elevado (> 25 kg/m2) con al menos 1 de los siguientes criterios del síndrome metabólico, como se define en el NCEP:
i. Obesidad central: perímetro de la cintura ? 102 cm (varones),
? 88 cm (mujeres)
ii. Dislipidemia: triglicéridos >1,7 mmol/dL (150 mg/L)
iii. Dislipidemia: Colesterol HDL < 40 mg/dl (varones), < 50 mg/dl
(mujeres)
iv. Presión arterial ? 130/85 mmHg (o en tratamiento por
hipertensión)
v. Glucosa plasmática en ayunas ? 110 mg/dl (6.1 mmol/l).
c. Fibrosis en puentes (estadio 3 de NASH CRN) o EHNA indudable (NAS ? 5)
5. Estar de acuerdo en hacerse una biopsia hepática en el screening, en el Año 1 y al final del tratamiento del estudio (Año 2)
a. La biopsia histórica podrá sustituirse por una obtenida en el screening a fin de determinar la idoneidad, si esta última se obtiene no más de 180 días antes del screening, si se dispone de tejido hepático para la
evaluación histológica central, y si no se ha realizado ninguna intervención terapéutica nueva para la EHNA en esos 180 días (p. ej., vitamina E > 400 UI/día, pioglitazona, rosiglitazona, pérdida de ? 7 % del peso corporal, cirugía bariátrica incluido el cerclaje con bandas elásticas, productos en investigación para combatir la EHNA)
b. Si se va a utilizar una biopsia anterior, los pacientes deberán haber permanecido metabólicamente estables desde la biopsia (sin haber perdido > 5 % del peso corporal, y sin deterioro importante del
control de la glucemia ni introducción de nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes)
6. ASAT y ALAT ? 5 ´ LSN
7. Albúmina sérica ? 35 g/l
8. TFGe ? 50 ml/min/1,73 m2 según la ecuación de la (MDRD)
9. Recuento plaquetario < 100.000/ mm3
10. Comprender el documento de consentimiento informado (DCI) y firmarlo.
11. Las mujeres heterosexuales en edad fértil y los varones heterosexuales que participen en el estudio deberán comprometerse a utilizar al menos 2 métodos anticonceptivos de barrera aprobados durante todo el estudio y hasta 3 meses después de dejar de recibir la medicación del estudio
(apéndice 20.3). En el caso de las mujeres posmenopáusicas deberá documentarse el cese de la menstruación durante ? 12 meses y un nivel de FSH ? 30 mU/ml
12. Los pacientes que precisen tratamiento para otras enfermedades no podrán hacer cambios en dicho tratamiento en las 4 semanas previas al screening, como mínimo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
--Hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive
--Hepatitis C antibody (HCVAb) positive with the following 2 exceptions:
a. Subjects previously treated for viral hepatitis C with at least a 1-year period since documented sustained virologic response at Week 12 (post-treatment) may be eligible if all other eligibility criteria are met
b. Subjects with presence of hepatitis C antibody but negative hepatitis C virus RNA without treatment (i.e., spontaneous clearance) may be eligible if all other eligibility criteria are met
--Prior or planned liver transplantation
--Other known causes of chronic liver disease, including alcoholic liver disease
--History of cirrhosis and/or hepatic decompensation including ascites, hepatic encephalopathy or variceal bleeding
--Alcohol consumption greater than 21 units/week for males or 14 units/week for females (one unit of alcohol is ½ pint of beer [285 mL], 1 glass of spirits
[25 mL] or 1 glass of wine [125 mL])
-HIV-1 and HIV-2 infection due to CVC's anti-HIV activity |
1. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg)
2. Anticuerpo contra la hepatitis C (HCVAb) positive, con estas 2
excepciones:
a. Podrán participar pacientes previamente tratados para la hepatitis
viral C, si ha pasado al menos 1 año desde la documentación de
respuesta virológica sostenida en la Semana 12 y cumplen los demás
criterios de entrada
b. Podrán participar pacientes que presenten anticuerpos contra la
hepatitis C pero que no presenten ARN del VHC sin tratamiento (es
decir, eliminación espontánea) si cumplen los demás criterios
3. Trasplante de hígado (anterior o previsto)
4. Otras causas conocidas de hepatopatía crónica, como la hepatopatía
alcohólica
5. Antecedentes de cirrosis o de descompensación hepática, como ascitis,
encefalopatía hepática o varices hemorrágicas
6. Consumo de alcohol superior a 21 unidades/semana para varones o 14
unidades/semana para mujeres (una unidad de alcohol son 285 ml de
cerveza, 1 vaso (25 ml) de bebidas espirituosas o 1 vaso (125 ml) de vino)
7. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2)
8. Reducción de peso por cirugía bariátrica en los 5 últimos años, o prever
hacerlo durante el estudio (incluido el cerclaje con bandas)
9. Dar positive en las pruebas de cribado toxicológico de anfetaminas, cocaína
u opiáceos (es decir, heroína, morfina) en el screening, a excepción del
tratamiento medico con opiáceos por otras enfermedades
10. Antecedentes de tumor maligno en los 5 últimos años o presencia de tumor
maligno en la actualidad, excepto el carcinoma de células basales o
carcinoma cutáneo de células escamosas no invasivo y resecado
11. Infecciones graves activas que requieran tratamiento con antibióticos o con
antifúngicos por vía parenteral en los 30 días previos a la visita de
screening
12. Cualquier anomalía de laboratorio de grado ? 3 de la versión 4.03 de los
NCI CTCAE, con las siguientes excepciones salvo que, según la evaluación
clínica, se prevea un riesgo inmediato para la salud del paciente:
a. Pacientes con diabetes preexistente o con elevaciones de la glucemia
asintomáticas
b. Pacientes con dislipemia de grado ? 3 con elevaciones de los
triglicéridos o del colesterol
c. Pacientes con elevaciones asintomáticas de la creatina cinasa de
grado ? 3
13. Enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares clínicamente
significativas en los 3 últimos meses, como, entre otras, infarto de
miocardio, síndrome coronario agudo, revascularización (intervención
coronaria percutánea o injerto de derivación de arteria coronaria), ictus
isquémico o implantación de desfibrilador o de marcapasos
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Tratamiento previsto o en la actualidad con radioterapia,
quimioterapéuticos citotóxicos e inmunomoduladores (como
corticosteroides sistémicos, interleucinas o interferones)
16. Estar recibiendo tratamiento con cualquier medicamento no permitido en el
screening
17. Alergia al fármaco del estudio a sus componentes
18. Recibir cualquier medicamento experimental en los 30 días previos al
screening o tener previsto recibirlo durante el ensayo
19. Participación en cualquier otro ensayo clínico en el screening, sin la
aprobación del Promotor
20. Cualquier otro trastorno clínicamente significativo o tratamiento previo
que, en opinión del Investigador, impida participar la paciente o que cumpla
los requisitos de la administración y del protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Hepatic histological improvement in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score (NAS) at Year 1 relative to Screening biopsy, defined by a minimum 2-point improvement in NAS with at least a 1-point improvement in more than 1 category and with no concurrent worsening of fibrosis stage (worsening defined as progression to bridging fibrosis or cirrhosis) |
Mejoría histológica de la puntuación de la actividad (NAS) de la esteatosis
hepática no alcohólica (EHENA) en el Año 1 con respecto a la biopsia del
screening, definida por una mejora de la puntuación NAS de 2 puntos
como mínimo, con una mejora de 1 punto como mínimo en más de 1
categoría, y sin empeoramiento concurrente del estadio de la fibrosis (el
empeoramiento se define por la progresión de la fibrosis en puentes o de la
cirrosis) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Biopsies will be performed at Screening, Year 1, and Year 2 |
| Las biopsias se realizaron en la visita de screening, en el año 1 y el año 2 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Resolution of NASH with no concurrent worsening of fibrosis stage (worsening defined as progression to bridging fibrosis or cirrhosis) at Year 2 |
| Evaluar la resolución de de la EHNA sin empeoramiento concurrente del estadio de la fibrosis (definido por la progresión a la fibrosis en puentes a la cirrosis) en el Año 2 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assessments will be performed every three months for two years. |
| Las evaluaciones se llevarán a cabo cada tres meses durante dos años. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Moldova, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV- Last patient last visit |
| LPLV- el ultimo paciente de la ultima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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