E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Stage IV non-squamous non small cell lung cancer |
Cáncer de pulmón no epidermoide no microcítico en estadio IV. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Stage IV non-squamous non small cell lung cancer |
Cáncer de pulmón no epidermoide no microcítico en estadio IV. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
?To evaluate the efficacy of MPDL3280A in the ITT population as measured by investigator-assessed PFS according to RECIST v1.1 in each of the following two treatment comparisons: MPDL3280A+ carboplatin + paclitaxel vs. carboplatin + paclitaxel + bevacizumab MPDL3280A+ carboplatin + paclitaxel + bevacizumab vs. carboplatin + paclitaxel + bevacizumab ? To evaluate the efficacy of MPDL3280A in the PD-L1?selected population as measured by investigator-assessed PFS according to RECIST v1.1 in each of the two treatment comparisons |
- Evaluar la eficacia de MPDL3280A en la población por intención de tratamiento (IT), determinada mediante la supervivencia libre de progresiónsin progresión (SLP) evaluada por el investigador conforme a los Criterios RECIST v1.1 en cada una de las dos comparaciones entre tratamientos siguientes: MPDL3280A + carboplatino + paclitaxel comparado con carboplatino + paclitaxel + bevacizumab MPDL3280A + carboplatino + paclitaxel + bevacizumab comparado con carboplatino + paclitaxel + bevacizumab - Evaluar la eficacia de MPDL3280A en la población seleccionada por PD-L1, determinada mediante la SLPSLP evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1 en cada una de las dos comparaciones entre tratamientos. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To evaluate the efficacy of MPDL3280A as measured by investigator-assessed ORR according to RECIST v1.1 in each of the two treatment comparisons described in Section 2.1.1 for both the ITT and PD-L1-selected populations ?To evaluate the efficacy of MPDL3280A as measured by OS in each of the two treatment comparisons on both the ITT and PD L1-selected populations ?To evaluate the efficacy of MPDL3280A as measured by investigator-assessed duration of response (DOR) according to RECIST v1.1 in each of the two treatment comparisons described in Section 2.1.1 for both the ITT and PD-L1?selected populations ? To evaluate the efficacy of MPDL3280A as measured by investigator-assessed time in response (TIR) according to RECIST v1.1 in each of the two treatment comparisons described in Section 2.1.1 for both the ITT and PD-L1-selected populations ? To evaluate the OS rate at 1 and 2 years in each treatment arm |
-Evaluar la eficacia de MPDL3280A determinada mediante la TRO evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1 en cada una de las dos comparaciones entre tratamientos en las poblaciones IT y seleccionada por PD-L1. -Evaluar la eficacia de MPDL3280A determinada mediante la SG en cada una de las dos comparaciones entre tratamientos en las poblaciones IT y seleccionada por PD-L1. -Evaluar la eficacia de MPDL3280A determinada mediante la DR evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1 en cada una de las dos comparaciones entre tratamientos que se describen en la sección 2.1.1 en las poblaciones IT y seleccionada por PD-L1. -Evaluar la eficacia de MPDL3280A determinada mediante el TER evaluado por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1 en cada una de las dos comparaciones entre tratamientos que se describen en la sección 2.1.1 en las poblaciones IT y seleccionada por PD-L1. -Evaluar la SG al cabo de 1 y 2 años en cada grupo de tratamiento. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
?ECOG performance status of 0 or 1 ?Histologically or cytologically confirmed, Stage IV non-squamous NSCLC ?No prior treatment for Stage IV non-squamous NSCLC Patients with a sensitizing mutation in the EGFR gene must have experienced disease progression (during or after treatment) or intolerance to treatment with erlotinib, gefitinib, or another EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) appropriate for the treatment of EGFR-mutant NSCLC. Patients with an ALK fusion oncogene must have experienced disease progression (during or after treatment) or intolerance to treatment with one or more ALK inhibitors (i.e. crizotinib) ?Patients who have received prior neo-adjuvant, adjuvant chemotherapy, or chemoradiotherapy with curative intent for non-metastatic disease must have experienced a treatment free interval of at least 6 months from randomization since the last chemotherapy or completion of chemoradiotherapy. ?Patients with a history of treated asymptomatic central nervous system (CNS) metastases are eligible, provided they meet all of the following criteria: Measurable disease outside CNS Only supratentorial metastases allowed (i.e., no metastases to midbrain, pons, medulla or spinal cord) No ongoing requirement for corticosteroids as therapy for CNS disease; anticonvulsants at a stable dose allowed No stereotactic radiation within 7 days or whole-brain radiation within 14 days prior to randomization No evidence of interim progression between the completion of CNS-directed therapy and the screening radiographic study Patients with new asymptomatic CNS metastases detected at the screening scan must receive radiation therapy and/or surgery for CNS metastases. Following treatment, these patients may then be eligible without the need for an additional brain scan prior to enrollment, if all other criteria are met. ?Known PD-L1 tumor status as determined by an IHC assay performed by a central laboratory on previously obtained archival tumor tissue or tissue obtained from a biopsy at screening ?Measurable disease, as defined by RECIST v1.1 ?Adequate hematologic and end organ function, ?For female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception (i.e., one that results in a low failure rate [< 1% per year] when used consistently and correctly) and to continue its use for 90 days after the last dose of MPDL3280A ?Women who are not postmenopausal or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug |
- Estado funcional ECOG de 0 o 1. - CPNM no epidermoide, confirmado mediante histología o citología, en estadio IV. - Ausencia de tratamiento previo para el CPNM no epidermoide en estadio IV; Los pacientes con una mutación sensibilizadora en el gen EGFR tendrán que haber presentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con erlotinib, gefitinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) EGFR adecuado para tratar el CPNM con mutación de EGFR. Los pacientes con un oncogén de fusión ALK tendrán que haber presentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con uno o varios inhibidores de ALK (por ejemplo, crizotinib) adecuados para tratar el CPNM en pacientes con un oncogén de fusión ALK. - Los pacientes que hayan recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa o quimiorradioterapia con intención curativa para la enfermedad no metastásica tendrán que haber presentado un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses con respecto a la aleatorización desde la última quimioterapia o la finalización de la quimiorradioterapia. - Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) asintomáticas tratadas podrán participar, siempre que cumplan todos los criterios siguientes: Enfermedad mensurable fuera del SNC. Solo se permitirán las metástasis supratentoriales (es decir, sin metástasis en el mesencéfalo, protuberancia, bulbo raquídeo ni médula espinal). Ausencia de necesidad continua de corticoides como tratamiento de la afectación del SNC; se permitirán los antiepilépticos en una dosis estable. Ausencia de radioterapia estereotáctica y radioterapia panencefálica en los 7 y 14 días, respectivamente, previos a la aleatorización. Ausencia de indicios de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y el estudio radiológico de selección. Los pacientes con metástasis en el SNC asintomáticas nuevas detectadas en el estudio radiológico de selección deberán recibir radioterapia, cirugía o ambas para tratar las metástasis en el SNC. Después del tratamiento, estos pacientes podrán ser elegibles sin necesidad de un estudio de imagen cerebral adicional antes de la inclusión, siempre que cumplan todos los demás criterios. - Expresión tumoral conocida de PD-L1 en el tumor, determinada mediante un análisis de IHQ realizado en un laboratorio central en tejido tumoral de archivo obtenido anteriormente o tejido obtenido a partir de una biopsia practicada en la visita de selección. - Enfermedad mensurable, definida conforme a los criterios RECIST v1.1. - Función hematológica y de órganos efectores adecuada. - En las pacientes en edad fértil y los pacientes con parejas en edad fértil, compromiso (por parte del paciente o la pareja) de utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (es decir, alguno con una tasa baja de fracasos [< 1% anual] cuando se utiliza de forma sistemática y correcta) y de seguir utilizándolo durante 90 días después de la última dosis de MPDL3280A. - Las mujeres que no sean posmenopáusicas o no estén esterilizadas quirúrgicamente deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en los 14 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
?Active or untreated CNS metastases as determined by CT or MRI evaluation during screening and prior radiographic assessments ?Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for > 2 weeks prior to randomization ?Leptomeningeal disease ?Uncontrolled tumor-related pain ?Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently) ?Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia ?Malignancies other than NSCLC within 5 years prior to randomization, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death treated with expected curative outcome ?Known tumor PD-L1 expression status from other clinical trials ?Women who are pregnant, lactating, or intending to become pregnant during the study ?History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins ?Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the MPDL3280A formulation ?History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener?s granulomatosis, Sjögren?s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis ?History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan ?Positive test for HIV ?Patients with active hepatitis B (chronic or acute; defined as having a positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] test at screening) or hepatitis C ?Active tuberculosis ?Severe infections within 4 weeks prior to randomization, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia ?Received therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to randomization ?Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within 3 months prior to randomization, unstable arrhythmias, or unstable angina ?Major surgical procedure other than for diagnosis within 28 days prior to randomization or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study ?Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant ?Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before randomization or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study ?Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk from treatment complications |
- Metástasis en el SNC activas o no tratadas, determinadas mediante TC o RM durante las evaluaciones radiológicas de selección y precedentes. - Compresión medular no tratada de forma definitiva con cirugía o radioterapia o compresión medular ya diagnosticada y tratada sin indicios de que la enfermedad haya permanecido clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización. - Afectación leptomeníngea. - Dolor no controlado relacionado con el tumor. - Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados con necesidad de procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con más frecuencia). - Hipercalcemia sintomática o no controlada. - Tumores malignos distintos del CPNM en los 5 años previos a la aleatorización, salvo aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratados con intención curativa. - Expresión tumoral conocida de PD-L1 a partir de otros ensayos clínicos. - Mujeres embarazadas, en período de lactancia o con intención de quedarse embarazadas durante el estudio. - Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas o de hipersensibilidad intensas frente a proteínas de fusión o anticuerpos humanizados o quiméricos. - Hipersensibilidad o alergia conocida a fármacos biológicos producidos en células ováricas de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de MPDL3280A. - Antecedentes de enfermedad autoinmune, como por ejemplo, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada a síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis - Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis medicamentosa, neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de selección. - Resultado positivo en una prueba del VIH. - Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como un antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] positivo en la visita de selección) o hepatitis C. -Tuberculosis activa. - Infecciones graves en las 4 semanas previas a la aleatorización, tales como hospitalización por complicaciones de una infección, bacteriemia o neumonía grave. - Tratamiento con antibióticos por vía oral o IV en las 2 semanas previas a la aleatorización. - Enfermedad cardiovascular importante, como cardiopatía clase II o superior según la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 3 meses previos a la aleatorización, arritmias inestables o angina de pecho inestable. - Intervención de cirugía mayor distinta de la practicada con fines diagnósticos en los 28 días previos a la aleatorización o previsión de la necesidad de una intervención de este tipo durante el estudio. - Alotrasplante de médula ósea o trasplante de un órgano sólido previos. - Administración de una vacuna viva atenuada en las 4 semanas previas a la aleatorización o previsión de la necesidad de una vacuna de este tipo durante el estudio. - Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o dato analítico que suscite sospechas razonables de una enfermedad o proceso que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o suponer un riesgo elevado de sufrir complicaciones del tratamiento para el paciente. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression as determined by the investigator using RECIST v1.1 or death from any cause, whichever occurs first |
SLP, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer episodio de progresión de la enfermedad, determinada por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to E.5.1 |
Por favor, consultar sección E.5.1. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
?Objective response, defined as partial response (PR) or complete response (CR) as determined by the investigator according to RECIST v1.1 ?OS, defined as the time from randomization to death from any cause ?DOR, defined as the time interval from first occurrence of a documented objective response to the time of disease progression as determined by the investigator using RECIST v1.1 or death from any cause, whichever comes first ?TIR, defined as randomization plus 1 day for non-responders and defined the same as DOR for responders ?PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression as determined by the IRF using RECIST v1.1 or death from any cause, whichever occurs first ?OS rates at 1 and 2 years ?TTD in patient reported lung cancer symptoms, defined as time from randomization to deterioration (10 point change) on each of the EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-LC13 symptom subscales maintained for two assessments or one assessment followed by death from any cause within 3 weeks ?Change from baseline in patient reported lung cancer symptoms (chest pain, dyspnea, and cough) on the symptom severity score of the SILC scale |
- Respuesta objetiva, definida como una respuesta parcial (RP) o completa (RC) determinada por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1. - SG, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. - DR, definida como el tiempo transcurrido entre el primer episodio de respuesta objetiva documentada y la fecha de progresión de la enfermedad, determinada por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. - TER, definido como la aleatorización más un día en los pacientes sin respuesta y definido igual que la DR en los pacientes con respuesta. - SLP, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer episodio de progresión de la enfermedad, determinada por el CRI conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. - SG al cabo de 1 y 2 años. - THD de los síntomas del cáncer de pulmón comunicados por el paciente, definido como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el deterioro (variación de 10 puntos) en cada una de las subescalas de síntomas de los cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-LC13 de la EORTC, mantenido durante dos evaluaciones o en una evaluación seguido de la muerte por cualquier causa en un plazo de 3 semanas. - Variación con respecto al momento basal de los síntomas del cáncer de pulmón comunicados por el paciente (tos, disnea y dolor torácico) según la puntuación de intensidad de los síntomas de la escala SILC. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to E.5.1 |
Por favor, consultar sección 5.1. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
France |
Germany |
Israel |
Italy |
Latvia |
Lithuania |
Mexico |
Netherlands |
Peru |
Portugal |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
Ukraine |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is when the required number of deaths have been observed .Additionally, the Sponsor may decide to terminate the study at any time. |
El final del estudio tendrá lugar cuando se haya observado el número exigido de muertes. Además, el promotor podrá decidir poner fin al estudio en cualquier momento. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |