| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of levodopa-induced dyskinesia in subjects with Parkinson's disease |
| Tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson con discinesia inducida por la Levodopa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of drug induced abnormal movements in Parkinson's disease |
| Tratamiento de movimientos anormales inducidos por drogas en la enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013916 |
| E.1.2 | Term | Dyskinesia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of ADS-5102 oral capsules, an extended release formulation of amantadine, administered at a dose of 340 mg once nightly at bedtime for the treatment of levodopa induced dyskinesia (LID) in subjects with Parkinson?s disease (PD). |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ADS-5102 cápsulas orales, una formulación de amantadina de liberación prolongada, administrada en una dosis de 340 mg todas las noches al acostarse, para el tratamiento de la discinesia inducida por la levodopa (DIL) en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate duration of ADS-5102 effect on dyskinesia as assessed by the Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), Part IV
To evaluate clinical progression of Parkinson?s disease as assessed by MDS-UPDRS, Combined Score, Parts I, II, and III |
Evaluar la duración del efecto de ADS-5102 en la discinesia mediante la Escala unificada para la evaluación de la enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS), parte IV.
Evaluar la progresión clínica de la enfermedad de Parkinson mediante la puntuación combinada de la escala MDS-UPDRS, partes I, II y III. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Group 1: Current Adamas LID study subjects
Below are the inclusion criteria subjects who are continuing directly into ADS-AMT-PD302 without a time gap between their Adamas LID efficacy study and ADS-AMT-PD302:
1. Signed a current IRB/REB/IEC-approved informed consent form
2. Completed study visits per protocol in a previous Adamas efficacy study
3. Ambulatory or ambulatory-aided (e.g. walker or cane) ability while ON, such that the subject can complete study assessments
4. Knowledgeable and reliable caregiver/study partner, if appropriate, to accompany the subject to study visits and assist in completion of study assessments, as needed and allowed
5. History of peak dose dyskinesia that might benefit from specific dyskinesia treatment in the judgment of the subject and clinical investigator
6. On a stable regimen of antiparkinson?s medications, including a levodopa preparation administered not less than three times daily
Group 2: Previous Adamas LID study subjects
Below are the inclusion criteria for subjects who participated in a previous Adamas efficacy study evaluating ADS-5102 in LID and will enter ADS-AMT-PD302 with a time gap:
1. Signed a current IRB/REB/IEC-approved informed consent form
2. Completed study visits per protocol in a previous Adamas efficacy study
3. Ambulatory or ambulatory-aided (e.g. walker or cane) ability while ON, such that the subject can complete study assessments
4. Knowledgeable and reliable caregiver/study partner, if appropriate, to accompany the subject to study visits and assist in completion of study instruments, as needed and allowed
5. Peak dose dyskinesia during Screening that might benefit from specific dyskinesia treatment in the judgment of the subject and clinical investigator OR a history of peak dose dyskinesia that is currently being managed by amantadine treatment
6. On a stable regimen of antiparkinson?s medications at least 30 days prior to screening, including a levodopa preparation administered not less than three times daily
7. Parkinson?s disease, per UK Parkinson's Disease Society (UKPDS) Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria
Group 3: Non Adamas LID study subjects ? with prior DBS
Below are the eligibility criteria for subjects who would have been deemed ineligible for participation in previous or current Adamas efficacy studies due to having undergone deep brain stimulation:
1. Signed a current IRB/REB/IEC-approved informed consent form
2. Subject has undergone deep brain stimulation procedure prior to start of this study (14 July 2014)
3. Ambulatory or ambulatory-aided (e.g. walker or cane) ability while ON, such that the subject can complete study assessments
4. Knowledgeable and reliable caregiver/study partner, if appropriate, to accompany the subject to study visits and assist in completion of study instruments, as needed and allowed
5. Peak dose dyskinesia during Screening that might benefit from specific dyskinesia treatment in the judgment of the subject and clinical investigator OR a history of peak dose dyskinesia that is currently being managed by amantadine treatment
6. On a stable regimen of antiparkinson?s medications at least 30 days prior to screening, including a levodopa preparation administered not less than three times daily
7. Parkinson?s disease, per UK Parkinson's Disease Society (UKPDS) Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria |
Grupo 1: sujetos incluidos actualmente en un estudio Adamas sobre la DIL
Seguidamente se describen los criterios de inclusión que deben cumplir los sujetos que se
incorporen directamente al estudio ADS-AMT-PD302 sin dejar un intervalo entre el estudio
Adamas de eficacia en la DIL y el ADS-AMT-PD302:
1. Firma del documento de consentimiento informado aprobado por el CEIC.
2. Realización de las visitas señaladas en el protocolo en un estudio Adamas de eficacia
anterior.
3. Pacientes ambulatorios o que utilicen alguna ayuda para caminar (p. ej., andador o
bastón) durante los periodos ON, de forma que puedan realizar las evaluaciones del
estudio.
4. Cuidador o pareja en el estudio de confianza y que conozca bien al sujeto, cuando
proceda, que acompañe al sujeto a las visitas y le ayude a cumplimentar las evaluaciones
del estudio cuando sea necesario y se lo permitan.
5. Antecedentes de discinesia de pico de dosis que pueda mejorar con un tratamiento
específico de la discinesia a criterio del sujeto y del investigador clínico.
6. En tratamiento estable con medicación antiparkinsoniana, incluido un preparado de
levodopa administrado no menos de tres veces al día.
Grupo 2: sujetos incluidos anteriormente en un estudio Adamas sobre la DIL
Seguidamente se describen los criterios de inclusión que deben cumplir los sujetos que
participaron en un estudio Adamas de eficacia anterior en el que se evaluase ADS-5102 en la
DIL y que vayan a incorporarse al ADS-AMT-PD302 tras un cierto intervalo:
1. Firma del documento de consentimiento informado aprobado por el CEIC.
2. Realización de las visitas señaladas en el protocolo en un estudio Adamas de eficacia
anterior.
3. Pacientes ambulatorios o que utilicen alguna ayuda para caminar (p. ej., andador o
bastón) durante los periodos ON, de forma que puedan realizar las evaluaciones del
estudio.
4. Cuidador o pareja en el estudio de confianza y que conozca bien al sujeto, cuando
proceda, que acompañe al sujeto a las visitas y le ayude a cumplimentar los instrumentos
del estudio cuando sea necesario y se lo permitan.
5. Discinesia de pico de dosis durante la selección que pueda mejorar con un tratamiento
específico de la discinesia a criterio del sujeto y del investigador clínico O antecedentes
de discinesia de pico de dosis que se esté tratando actualmente con amantadina.
6. En tratamiento estable con medicación antiparkinsoniana durante al menos 30 días antes
de la selección, incluido un preparado de levodopa administrado no menos de tres veces
al día.
7. Enfermedad de Parkinson, conforme a los criterios clínicos de diagnóstico del Banco de
Cerebros de la UK Parkinson's Disease Society (UKPDS) (véase el Apéndice C)
Grupo 3: sujetos no incluidos en un estudio Adamas sobre la DIL sometidos a
ECP previa
Seguidamente se describen los criterios de participación que se aplican a los sujetos que no se
habrían considerado candidatos a participar en otros estudios Adamas de eficacia anteriores o
actuales por haberse sometido a estimulación cerebral profunda:
1. Firma del documento de consentimiento informado aprobado por el CEIC.
2. Aplicación de un procedimiento de estimulación cerebral profunda antes del comienzo de
este estudio (14 de julio de 2014).
3. Pacientes ambulatorios o que utilicen alguna ayuda para caminar (p. ej., andador o
bastón) durante los periodos ON, de forma que puedan realizar las evaluaciones del
estudio.
4. Cuidador o pareja en el estudio de confianza y que conozca bien al sujeto, cuando
proceda, que acompañe al sujeto a las visitas y le ayude a cumplimentar los instrumentos
del estudio cuando sea necesario y se lo permitan.
5. Discinesia de pico de dosis durante la selección que pueda mejorar con un tratamiento
específico de la discinesia a criterio del sujeto y del investigador clínico O antecedentes
de discinesia de pico de dosis que se esté tratando actualmente con amantadina.
6. En tratamiento estable con medicación antiparkinsoniana durante al menos 30 días antes
de la selección, incluido un preparado de levodopa administrado no menos de tres veces
al día.
7. Enfermedad de Parkinson, conforme a los criterios clínicos de diagnóstico del Banco de
Cerebros de la UK Parkinson's Disease Society (UKPDS) (véase el Apéndice C) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Group 1 Current Adamas subjects
Discontinued due to ADS-5102-AEs
H&Y Stage 5
Presence of orthostatic hypotension
GFR < 50 mL/min/1.73m2
Female is pregnant or lactating
Sexually active female, not sterile or 2 y postmenopausal, or will not use highly effective hormonal contraception, with a barrier, from screening to least 4 weeks post-treatment
Possible treatment with restricted medication
Planned participation in another trial
Group 2 Previous Adamas subjects
Discontinued due to ADS-5102-AEs
History of neurosurgery related to PD, Except DBS
History of other neurological disease that would affect motor function or cognition
Current sensory impairments impairing assessment completion or untreated angle closure glaucoma
History of alcohol or substance dependence or abuse seizures, stroke or TIA since completion in previous Adamas trial
History of MI, or NYHA Functional Classification of Heart Failure Class 3 or 4 since completion of participation in previous Adamas trial
Any clinically significant ECG other than isolated PVCs or first degree AV block
History of cancer since completion in previous Adamas trial
MMSE<24 during screening
H&Y Stage 5
Presence of an acute or chronic major psychiatric disorder or symptom (e.g. suicidal ideation) that would affect ability to complete assessments
Presence of orthostatic hypotension
Any of the following results at screening:
?Hb<10g/dL
?WBC<3.0x1e9/L
?Neutrophils<1.5x1e9/L
?Lymphocytes<0.5x1e9/L
?Platelets<100x1e9/L
?AST &/or ALT>2 ULN
GFR<50mL/min/1.73m2
Can?t swallow oral capsules or GI malabsorption
Female is pregnant or lactating
Sexually active female, not sterile or 2 y postmenopausal, or will not use highly effective hormonal contraception, with a barrier, from screening to least 4 weeks post-treatment
Inability to tolerate amantadine or history of suicidal ideation or suicide attempt during prior amantadine use
History of hypersensitivity or allergic reaction to amantadine, rimantidine, or memantine, or to any of the excipients used in the study medication
Received live attenuated influenza vaccine within 2 weeks prior to enrolment
Current treatment with carbonic anhydrase inhibitors, sodium bicarbonate, or urinary acidification agents, quinine, quinidine, triamterene, or trimethoprim
Current treatment with medications that act primarily by blocking dopamine receptors & current treatment with medications that prolong the QT interval & known risk of torsades de pointes
Treatment with an investigational drug (other than ADS-5102) within 30 days prior to screening
Treatment with an investigational biologic 6 m to screening
Possible treatment with restricted medication
Current/planned participation in another trial
Group 3 Non Adamas Subjects ? with prior DBS
History of neurosurgery related to PD, except DBS
History of other neurological disease that would affect motor function/cognition
Current sensory impairments impairing assessment completion or untreated angle closure glaucoma
History of alcohol or substance dependence or abuse, seizures, stroke or TIA within 2 y prior to screening
History of MI, or NYHA Functional Classification of Heart Failure Class 3 or 4 within 2 y prior to screening
Any clinically significant ECG abnormalities other than isolated PVCs or first degree AV block
History of cancer within 5 y of screening
MMSE score <24 in screening
H&Y Stage 5
Presence of an acute or chronic major psychiatric disorder or symptom (e.g. suicidal ideation) that would affect ability to complete assessments
Presence of orthostatic hypotension
Any of the following results at screening:
?Hb<10g/dL
?WBC<3.0x1e9/L
?Neutrophils<1.5x1e9/L
?Lymphocytes<0.5x1e9/L
?Platelets<100x1e9/L
?AST&/orALT>2 ULN
GFR < 50 mL/min/1.73m2
Can?t swallow oral capsules or GI malabsorption
Female is pregnant or lactating
Sexually active female, not sterile or 2 y postmenopausal, or will not use highly effective hormonal contraception, with a barrier, from screening to least 4 weeks post-treatment
Inability to tolerate amantadine or history of suicidal ideation or suicide attempt during prior amantadine use
History of hypersensitivity or allergic reaction to amantadine, rimantidine, or memantine, or to any of the excipients used in the medication
Received live attenuated influenza vaccine within 2 weeks prior to enrolment
Current treatment with carbonic anhydrase inhibitors, sodium bicarbonate, or urinary acidification agents, quinine, quinidine, triamterene, or trimethoprim
Current treatment with medications that act primarily by blocking dopamine receptors & current treatment with medications that prolong the QT interval & known risk of torsades de pointes
Treatment with an investigational drug (other than ADS-5102) within 30d prior to screening
Treatment with an investigational biologic 6 m prior to screening
Possible treatment with restricted medication
Current/planned participation in another trial |
Grupo 1 sujetos incluidos actualmente en un estudio Adamas sobre la DIL Seguidamente se describen los criterios de exclusión que se aplican a los sujetos que se incorporen directamente al estudio ADS-AMT-PD302 sin dejar un intervalo entre el estudio Adamas de eficacia en la DIL y el ADS-AMT-PD302
Grupo 2 sujetos incluidos anteriormente en un estudio Adamas sobre la DIL Seguidamente se describen los criterios de exclusión que se aplican a los sujetos que participaron en un estudio Adamas de eficacia anterior en el que se evaluase ADS-5102 en la DIL y que vayan a incorporarse al ADS-AMT-PD302 tras un cierto intervalo
Grupo 3 sujetos no incluidos en un estudio Adamas sobre la DIL sometidos a
ECP previa Seguidamente se describen los criterios de participación que se aplican a los sujetos que no se habrían considerado candidatos a participar en otros estudios Adamas de eficacia anteriores o actuales por haberse sometido a estimulación cerebral profunda
2 Estadio 5 en la Escala de Hoehn and Yahr
3 Presencia de hipotensión ortostática en la selección: disminución de la presión arterial sistólica (de al menos 20 mm Hg) o diastólica (de al menos 10 mm Hg) en una determinación realizada menos de 3 minutos después de que el sujeto se ponga de pie, en comparación con los valores obtenidos en sedestación
4 FG estimada < 50 ml/min/1,73 m2 (calculada con la fórmula de MDRD)
5 Mujeres embarazadas o lactantes
6 En el caso de las mujeres sexualmente activas, la paciente no ha sido esterilizada quirúrgicamente o no lleva como mínimo 2 años de posmenopausia, o no está dispuesta a utilizar un método anticonceptivo hormonal altamente eficaz (dispositivo intrauterino (DIU) o vasectomía de la pareja también son aceptables) combinado con un método de barrera desde la selección hasta al menos 4 semanas después del final del tratamiento del studio
2 Antecedentes de intervención neuroquirúrgica relacionada con la enfermedad de
Parkinson, a excepción de estimulación cerebral profunda
3 Antecedentes de otra enfermedad neurológica que, en opinión del investigador, pueda afectar a la función motora o a la función cognitiva, entre otras, demencia de tipo Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, disfunción motora o sensitiva secundaria a un ictus o a un traumatismo
cerebral o demencia multiinfarto con lagunas
4 Presencia de deterioro sensorial (p. ej., auditivo, visual) que, en opinión del investigador, pueda mermar la capacidad del sujeto para realizar las evaluaciones del studio de la participación en el ensayo Adamas anterior, o presencia de glaucoma de ángulo cerrado no tratado
6 Antecedentes de crisis comiciales desde la conclusión de la participación en el ensayo Adamas anterior
8 Antecedentes de infarto de miocardio o de insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 según la clasificación funcional de la NYHA desde la conclusión de la participación en el ensayo Adamas anterior
9 Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG, por ejemplo, signos de anomalías de la conducción o el ritmo ventriculares, aparte de extrasístoles ventriculares aisladas o bloqueo AV de primer grado
10 Antecedentes de cáncer desde la conclusión de la participación en el ensayo Adamas anterior, con las excepciones siguientes: cáncer de piel no melanomatoso correctamente tratado, cáncer de vejiga localizado, cáncer de próstata no metastásico o cáncer de cuello uterino in situ
11 Presencia de deterioro cognitivo, demostrado por una puntuación inferior a 24 en el Miniexamen el estado mental (MMSE) durante la selección.
13. Presencia de un trastorno (p. ej., trastorno depresivo mayor) o síntoma (p. ej., alucinaciones, agitación, paranoia, ideación suicida) psiquiátrico mayor, agudo o crónico, que, en opinión del investigador, pueda influir en la capacidad del sujeto para realizar las evaluaciones del estudio
15 Alguno de los resultados siguientes en las pruebas analíticas realizadas durante la selección:
??Hemoglobina < 10 g/dl
??Leucocitos < 3,0 x 109/l
??Neutrófilos < 1,5 x 109/l
??Linfocitos < 0,5 x 109/l
??Plaquetas < 100 x 109/l
??ALT o AST > 2 veces el
límite superior de la normalidad.
20 Intolerancia documentada a la amantadina , o antecedentes de ideación suicida o intento de suicidio durante el uso previo de amantadine
23 Tratamiento actual con inhibidores de la anhidrasa carbónica, bicarbonato sódico, acidificantes
de la orina, quinina, quinidina, triamtereno o trimetoprima
24. Tratamiento actual con medicamentos cuyo principal mecanismo de acción sea el bloqueo de los receptores dopaminérgicos además de tratamiento actual con medicamentos que prolonguen el intervalo QT y tengan riesgo conocido de provocar Torsades de Pointes (véase el Apéndice E). Los sujetos que puedan dejar de tomar estos medicamentos sin riesgo como mínimo 60 días antes de la selección serán aptos para la selección |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The following safety assessments will be performed during the study:
? AEs
? Safety-related study drug discontinuations
? Vital signs
? Safety laboratory tests |
Se efectuarán las siguientes evaluaciones de la seguridad durante el estudio:
? AA
? Suspensiones de la medicación del estudio por motivos de seguridad
? Constantes vitales
? Pruebas analíticas de seguridad |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary outcome measure is the change from baseline to Week 52 |
| El criterio de valoración principal es la variación desde la visita basal hasta la semana 52 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following efficacy assessment will be performed during the study:
? Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) |
Se efectuará la siguiente evaluación de la eficacia durante el estudio:
? Escala unificada para la evaluación de la enfermedad de Parkinson (Unified
Parkinson?s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary outcome measures are changes from baseline to Week 52 |
| El criterio de valoración siguente es la variación desde la visita basal hasta la semana 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 0 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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