Clinical Trial Results:
Randomised study of the efficacy of cetuximab rechallenge in patients with metastatic colorectal cancer (RAS wild-type) responding to first-line treatment with FOLFIRI plus cetuximab
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Summary
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EudraCT number |
2014-003787-21 |
Trial protocol |
DE AT |
Global end of trial date |
30 Dec 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Oct 2026
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First version publication date |
29 Oct 2026
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
FIRE-4
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Klinikum der Ludwig-Maximilians-Univ. München
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Sponsor organisation address |
Marchioninistraße 15, München, Germany, 81377
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Public contact |
Studiensekretariat, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Univ. München, Klinikum Großhadern, 0049 894400 72208, Matthias.Wolff@med.uni-muenchen.de
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Scientific contact |
Studiensekretariat, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Univ. München, Klinikum Großhadern, 0049 894400 72208, Matthias.Wolff@med.uni-muenchen.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Mar 2026
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Dec 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Prospective investigation of overall survival from randomisation to third-line treatment (OS3) under cetuximab rechallenge versus an anti-EGFR-free treatment in patients that have responded to first-line treatment with cetuximab in combination with FOLFIRI or FOLFOX or FOLFOXIRI with CR or PR of any duration or SD ≥ 6 months
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Protection of trial subjects |
All study drugs were approved agents used in standard regimens for metastatic colorectal cancer. Toxicities were graded per NCI-CTCAE v4.03, and the protocol specified grade-based dose reduction, delay and discontinuation rules for each drug (e.g. permanent discontinuation of cetuximab after grade 3/4 infusion-related reactions). De-escalation of first-line therapy was permitted in case of toxicity, and treatment breaks at the patient's request or for surgery/radiotherapy were allowed.
To minimise pain and distress, supportive measures were mandated or recommended: premedication with an H1 antihistamine and a corticosteroid before the first cetuximab infusion, a slow initial infusion rate with close monitoring of vital signs for at least two hours; prophylactic doxycycline or minocycline plus basic skin care to reduce cetuximab-induced skin toxicity; prophylactic antiemetics; atropine for irinotecan-related cholinergic syndrome; and a defined loperamide regimen for delayed diarrhoea with clear criteria for hospitalisation. Bevacizumab was paused around surgery to avoid wound-healing complications.
Blood samples for translational research were collected during routine venipunctures. If a repeat tumour biopsy before third-line treatment was infeasible or posed an unacceptable risk, a liquid biopsy could be used instead to confirm RAS wild-type status.
Safety was further ensured by expedited SAE/SUSAR reporting, annual safety reports, on-site monitoring and planned interim safety analyses for first-line and third-line treatment.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Aug 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 100
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 557
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Worldwide total number of subjects |
657
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EEA total number of subjects |
657
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
321
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From 65 to 84 years |
335
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Part 1 recruited patients in Germany and Austria at 120 sites (111 DE, 9 AT). First patient randomised 11 Aug 2015, last 15 Feb 2021. Planned sample size was increased from 450 to 570 by amendment 6 (Dec 2018). In total, 672 patients were randomised; 657 received study treatment (DE 557, AT 100). | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients had untreated, non-resectable RAS wild-type mCRC, ECOG 0-1, measurable disease and adequate organ function. One prior FOLFIRI cycle was allowed if treatment was urgent. Screening was done within 28 days before randomisation; no wash-out or run-in period. Number of screened patients and screening failures were not recorded. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Part 1
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A1 | |||||||||
Arm description |
FOLFIRI + Cetuximab | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous drip use
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Dosage and administration details |
2400 mg/m2 over 46h, starting day 1 on a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous bolus use
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Dosage and administration details |
400mg/m2 day 1 on a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Folinic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
400mg/m2 on day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Irinotecan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
180 mg/m2 on day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Cetuximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
400 mg/m2 on day 1 of 2-week-cycle
|
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Arm title
|
Arm B1 | |||||||||
Arm description |
FOLFIRI + Cetuximab followed by 5-FU/Capecitabine + Bevacizumab | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous bolus use
|
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Dosage and administration details |
400 mg/m2 on day 1 of 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
2400 mg/m2 starting day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Folinic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
400 mg/m2 on day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Irinotecan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
180 mg/m2 on day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Bevcacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
5mg/kg bodyweight on day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
1250 mg/m2, twice daily, days 1-4 of a 21-day cycle
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|
Period 2
|
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Period 2 title |
Part 2
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
|
Arms
|
||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||
|
Arm title
|
Arm A2 | |||||||||
Arm description |
- | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
|||||||||
Routes of administration |
Intravenous drip use
|
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Dosage and administration details |
2400 mg/m2 over 46h, starting day 1 on a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous bolus use
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Dosage and administration details |
400mg/m2 day 1 on a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Folinic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
400mg/m2 on day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Irinotecan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
180 mg/m2 on day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1250 mg/m2, twice daily, days 1-4 of a 21-day cycle
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Investigational medicinal product name |
Bevcacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
5mg/kg bodyweight on day 1 of a 2-week-cycle
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Arm title
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Arm B2 | |||||||||
Arm description |
- | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous drip use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
2400 mg/m2 over 46h, starting day 1 on a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
5-Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous bolus use
|
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Dosage and administration details |
400mg/m2 day 1 on a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Folinic acid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
400mg/m2 on day 1 of a 2-week-cycle
|
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Investigational medicinal product name |
Irinotecan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
180 mg/m2 on day 1 of a 2-week-cycle
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Investigational medicinal product name |
Cetuximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
400 mg/m2 on day 1 of 2-week-cycle
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: FIRE-4 consists of two consecutively randomised parts. Therefore, the number of subjects starting Part 2 (n = 93: A2 = 47, B2 = 46) is not expected to equal the number of subjects completing Part 1. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A1
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Reporting group description |
FOLFIRI + Cetuximab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B1
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Reporting group description |
FOLFIRI + Cetuximab followed by 5-FU/Capecitabine + Bevacizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A1
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Reporting group description |
FOLFIRI + Cetuximab | ||
Reporting group title |
Arm B1
|
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Reporting group description |
FOLFIRI + Cetuximab followed by 5-FU/Capecitabine + Bevacizumab | ||
Reporting group title |
Arm A2
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Arm B2
|
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
Overall Survival (OS3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation until death from any cause (patients alive were censored at the last date known to be alive).
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Statistical analysis title |
Arm B2 vs Arm A2 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of overall survival from randomisation between arm B2 and arm A2 using a two-sided log-rank test (alpha = 5 %); hazard ratio estimated by Cox regression.
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Comparison groups |
Arm A2 v Arm B2
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Number of subjects included in analysis |
88
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.635 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.893
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.558 | ||||||||||||
upper limit |
1.429 | ||||||||||||
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End point title |
Objective Response rate of first-line treatment (ORR) | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From start of first-line treatment (cycle 1) until 28 days after the last administration of first-line study medication.
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
.Adverse events were recorded from the first administration of study medication in first-line treatment until 30 days after the last administration. Serious adverse events with a suspected causal relationship to study medication were also reported beyond
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
Total cohort
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
23 Sep 2015 |
Amendment 1 |
||
27 Apr 2016 |
Amendment 2 |
||
17 Feb 2017 |
Amendment 3 |
||
18 Dec 2017 |
Amendment 4 |
||
08 Mar 2018 |
Amendment 5 |
||
21 Dec 2018 |
Amendment 6 |
||
02 May 2019 |
Amendment 7 |
||
12 Jul 2019 |
Amendment 8 |
||
02 Feb 2021 |
Amendment 9 |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
