E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Trasthyretin (TTR) mediated familial amyloidotic cardiomyopathy (FAC) |
Cardiomiopatia amiloidotica familiare (FAC) mediata da transtiretina (TTR) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
FAC is a hereditary disease caused by protein aggregates in the heart. It leads to heart dysfunction, conduction defects, arrhythmia, congestive heart failure and death |
FAC è una malattia ereditaria causata da proteine aggregate nel cuore. Questo comporta a una disfunzione del cuore, difetti di conduzione, aritmie, infarti, morte |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016202 |
E.1.2 | Term | Familial amyloidosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of ALN-TTRSC in patients with FAC |
Determinare l'efficacia di ALN-TTRSC in pazienti affetti da FAC |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
Non applicabile |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Are male or female of 18 to 90 years of age (inclusive). 2. Have a documented TTR mutation. 3. Amyloid deposits in cardiac or non-cardiac tissue confirmed by Congo Red (or equivalent) staining or technetium (99mTC) scintigraphy (99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid [DPD-Tc] or 99mTc-yrophosphate [pyp-Tc]) with Grade 2 or 3 cardiac uptake, centrally confirmed. 4. If patient has monoclonal gammopathy, TTR amyloidosis needs to be confirmed through TTR protein identification by immunohistochemistry or mass spectrometry. 5. Have a medical history of heart failure (HF) with at least 1 prior hospitalization for HF, which may include hospitalization for arrhythmia or pacemaker placement, OR clinical evidence of HF (as evidenced by one or more of the following: elevated jugular venous pressure, peripheral edema, shortness of breath or signs of pulmonary congestion on x-ray or auscultation) that either requires/required treatment with diuretics or is/was associated with an N terminal prohormone of B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) >400 ng/L or B-type natriuretic peptide (BNP) >100 ng/L. 6. Have evidence of cardiac involvement by Screening/Baseline echocardiogram including an end-diastolic intraventricular septum thickness of =12 mm. For patients with an end-diastolic intraventricular septum thickness of <12mm, an endomyocardial biopsy showing amyloid deposition is required. 7. Can walk =150 meters on a 6-minute walk test (6-MWT). 8. Have a Karnofsky performance status of =50%. 9. Symptoms of HF optimally managed with no CV hospitalizations within 4 weeks prior to consent or during Screening/Baseline. 10. Have adequate liver function, demonstrated by an AST and ALT = 2.0 × ULN, albumin >3 g/dL (>4.35 µmol/L), and total bilirubin <2.0 mg/dL (34.2 µmol/L), unless elevation in total bilirubin is due to Gilbert’s syndrome. 11. No active infection with hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) by serology. 12. Women of child-bearing potential must have a negative pregnancy test, cannot be breastfeeding, and use 1 highly effective methods of contraception in combination with a barrier method throughout study participation, and for 28 days after last dose or study drug.. 13. Males with partners of child-bearing potential, must agree to use a condom, accompanied with spermicidal foam, gel, film, cream, or suppository, except in countries where spermicide is not available for use in combination with condom, throughout study participation and for 28 days after the last dose of study drug; males must also abstain from sperm donation after the first dose of study drug through study participation and for 28 days after the last dose of study drug. 14. Must be willing and able to comply with protocol-required visit schedule and visit requirements and provide informed consent or have a legal guardian who can provide informed consent.
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1. Uomini e donne di età compresa tra 18 e 90 anni (estremi inclusi). 2. Mutazione TTR documentata. 3. I depositi di amiloide nel tessuto cardiaco o non cardiaco, confermati mediante colorazione con rosso Congo (o equivalente) oppure scintigrafia con tecnezio (99mTc) (99mTc-3,3-difosfono-1,2-acido propanodicarbossilico [DPD-Tc] o 99mTc-pirofosfato [PYP-Tc]) con captazione cardiaca di grado 2 o 3, confermata a livello centrale. 4. Se il paziente soffre di gammopatia monoclonale, l’amiloidosi TTR va confermata attraverso l'identificazione della proteina TTR mediante un esame immunoistochimico o spettrometria di massa. 5. Anamnesi di insufficienza cardiaca (HF) con almeno 1 ricovero precedente per HF, che può comprendere ricovero per aritmia o impianto di pacemaker O evidenza clinica di HF (dimostrata da uno o più dei segni seguenti: pressione venosa giugulare elevata, edema periferico, dispnea o segni di congestione polmonare all'esame radiografico o all'auscultazione) che richiede/ha richiesto trattamento con diuretici o è/era associata a un pro-ormone N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) >400 ng/l o del peptide natriuretico di tipo B (BNP) >100 ng/l. 6. Presenza dimostrata di coinvolgimento cardiaco tramite ecocardiogramma alla visita di screening/basale, compreso uno spessore telediastolico del setto intraventricolare =12 mm. Per i pazienti con uno spessore telediastolico del setto intraventricolare <12 mm è richiesta una biopsia endomiocardica che mostri i depositi amiloidi. 7. Capacità di camminare =150 metri durante il test della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD). 8. Stato prestazionale di Karnofsky =50%. 9. Sintomi di HF gestiti in modo ottimale senza ricoveri CV nelle 4 settimane antecedenti il consenso o durante la visita di screening/basale. 10. Avere una funzionalità epatica adeguata, dimostrata da AST e ALT =2,0 x ULN, albumina >3 g/dl (> 4,35 µmol/l) e bilirubina totale <2,0 mg/dl (34,2 µmol/l), a meno che l'elevazione della bilirubina totale sia dovuta alla sindrome di Gilbert. 11. Nessuna infezione attiva da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) in base agli esami sierologici. 12. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza con esito negativo, non possono allattare e devono utilizzare un metodo di contraccezione assolutamente efficace in combinazione con un metodo a barriera durante la partecipazione allo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. 13.I soggetti di sesso maschile con partner di età fertile devono accettare l’uso di un preservativo, accompagnato da spermicida sotto forma di schiuma, gel, film, crema o supposta, tranne nei paesi in cui lo spermicida non è disponibile per l'uso in combinazione con il preservativo, durante la partecipazione allo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti di sesso maschile devono astenersi inoltre dalla donazione di sperma dopo la prima dose del farmaco in studio per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. 14. Volontà e capacità di rispettare il programma di visite richiesto dal protocollo e i requisiti delle visite e fornire il consenso informato o avere un tutore legale in grado di fornire il consenso informato.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) <30 mL/min/1.73m2 (using the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula) 2. Has known primary amyloidosis (AL), leptomeningeal amyloidosis, non-FAC hereditary cardiomyopathy, hypertensive cardiomyopathy, or cardiomyopathy due to valvular heart disease 3. Has non -amyloid diseases affecting exercise testing (e.g. severe chronic obstructive lung disease, severe arthritis, peripheral vascular disease affecting ambulation). 4. Has uncontrolled hypertension 5. Has uncontrolled ischemic heart disease 6. Has uncontrolled clinically significant cardiac arrhythmia 7. Had acute coronary syndrome within the past 3 months 8. Has a Polyneuropathy Disability score >2 9. Has untreated hypo- or hyperthyroidism 10. Has a New York Heart Association (NYHA) classification of IV 11. Has known or suspected systemic bacterial, viral, parasitic, or fungal infection 12. Has known human immunodeficiency virus (HIV) infection 13. Current, heavy alcohol use, defined as regular consumption of greater than 2 to 3 units/day for women and 3 to 4 units/day for men (a unit of alcohol equals 1 glass of wine [125 mL], 1 measure of spirits, or 1/2 pint od beer), or a known history of alcohol abuse within the past 2 years. 14. Has received an investigational agent or device within 30 days of anticipated study drug administration or 5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer 15. Is currently taking diflunisal, tafamidis, doxycycline, or tauroursodeoxycholic acid; if previously on any of these agents, must have completed a 14-day wash-out prior to start of study drug administration in this study 16. Had metastatic cancer within the past 5 years 17. History of allergic reaction to an oligonucleotide or N-acetylgalactosamine (GalNAc). 18. Has a history of intolerance to SC injection 19. Has other medical conditions or comorbidities which, in the opinion of the Investigator, would interfere with study compliance or data interpretation. 20. Has had a heart or liver transplant, or is being considered for a transplant during the study period. 21. Known history of clinically significant chronic liver disease in the opinion of the Investigator.
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1. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 (utilizzando la formula di modifica della dieta nelle malattie renali [MDRD]) 2. Presenza nota di amiloidosi (AL) primaria, amiloidosi leptomeningea, cardiomiopatia ereditaria non FAC, cardiomiopatia ipertensiva o cardiomiopatia dovuta a cardiopatia valvolare 3. malattie diverse dall’amiloidosi che incidono sui test da sforzo (ad es., malattia polmonare ostruttiva cronica grave, artrite grave, vasculopatia periferica che limita la deambulazione). 4. Ipertensione non controllata 5. Cardiopatia ischemica non controllata 6. Aritmia cardiaca clinicamente significativa non controllata 7. Sindrome coronarica acuta entro gli ultimi 3 mesi 8. Punteggio della disabilità da polineuropatia >2 9. Ipo o ipertiroidismo non trattato 10. Livello IV nella classificazione NYHA (New York Heart Association) 11. Infezione batterica sistemica, virale, parassitica o fungina nota o sospetta 12. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) nota 13. Consumo di alcol attuale eccessivo, definito come l’assunzione regolare di più di 2 o 3 unità/giorno per le donne e di 3 o 4 unità/giorno per gli uomini (una unità di alcol equivale a 1 bicchiere di vino [125 ml], 1 dose di superalcolici, o ½ litro di birra), o anamnesi positiva per abuso di alcol negli ultimi 2 anni. 14. Somministrazione di agente o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla somministrazione prevista del farmaco in studio o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale periodo sia maggiore 15. Assunzione in corso di diflunisal, tafamidis, doxiciclina o acido tauroursodesossicolico; in caso di assunzione precedente di uno di questi agenti, deve avere completato un periodo di smaltimento di 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio 16. Presenza di cancro metastatico entro gli ultimi 5 anni 17. Anamnesi di reazioni allergiche a un oligonucleotide o alla N-acetilgalattosamina (GalNAc) 18. Anamnesi di intolleranza alle iniezioni SC 19. Altre patologie o comorbilità che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero interferire con la conformità allo studio o con l'interpretazione dei dati. 20. Precedente trapianto di cuore o fegato, oppure attualmente oggetto di valutazione per un possibile trapianto durante il periodo dello studio. 21. Anamnesi positiva per malattia epatica cronica clinicamente significativa, a giudizio dello sperimentatore.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The co-primary endpoints of the study are to evaluate the difference between the ALN-TTRSC and placebo groups for: 1. Change in 6-MWD at 18 months compared to baseline 2. Percent reduction in serum TTR burden over 18 months |
Gli endpoint co-primari dello studio mirano a valutare la differenza tra il gruppo con ALN-TTRSC e il gruppo con placebo per: 1. Variazione in 6MWD a 18 mesi rispetto al basale 2. Riduzione percentuale dell'impatto della TTR nel siero su 18 mesi
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At 18 months 2. Over 18 months |
1. A 18 mesi 2. Su 18 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of the study are to determine the effect of ALNTTRSC on various clinical parameters by assessing the difference between the ALN-TTRSC and placebo groups at 18 months for: • Composite CV mortality and CV hospitalization • Change in New York Heart Association (NYHA) class compared to baseline • Change in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) compared to baseline • Cardiovascular (CV) mortality • CV hospitalization • All-cause mortality |
Gli endpoint secondari dello studio mirano a determinare l'effetto di ALN-TTRSC su vari parametri clinici valutando la differenza tra il gruppo con ALN-TTRSC e il gruppo con placebo a 18 mesi per: • Mortalità CV composita e ricovero CV • Cambiamento della classe NYHA (New York Heart Association) rispetto al basale • Variazione nel questionario Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) rispetto al basale • Mortalità cardiovascolare (CV) • Ricovero CV • Mortalità generale ; Gli endpoint secondari dello studio mirano a determinare l'effetto di ALN-TTRSC su vari parametri clinici valutando la differenza tra il gruppo con ALN-TTRSC e il gruppo con placebo a 18 mesi per: • Mortalità CV composita e ricovero CV • Cambiamento della classe NYHA (New York Heart Association) (Appendice 1) rispetto al basale • Variazione nel questionario Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) rispetto al basale • Mortalità cardiovascolare (CV) • Ricovero CV • Mortalità generale ; Gli endpoint secondari dello studio mirano a determinare l'effetto di ALN-TTRSC su vari parametri clinici valutando la differenza tra il gruppo con ALN-TTRSC e il gruppo con placebo a 18 mesi per: • Mortalità CV composita e ricovero CV • Cambiamento della classe NYHA (New York Heart Association) rispetto al basale • Variazione nel questionario Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) rispetto al basale • Mortalità cardiovascolare (CV) • Ricovero CV • Mortalità generale
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• At 18 months |
- A 18 mesi; - A 18 mesi; - A 18 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Brazil |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |