| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF) undergoing catheter ablation for atrial fibrillation |
| Pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare (NVAF) sottoposti ad ablazione trans-catetere per la fibrillazione atriale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with atrial fibrillation that will undergo pulmonary vein ablation |
| Pazienti con fibrillazione atriale che subiranno ablazione delle vene polmonari |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003658 |
| E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043634 |
| E.1.2 | Term | Thrombosis prophylaxis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety of an uninterrupted dabigatran etexilate periprocedural anticoagulant regimen compared to an uninterrupted peri-procedural warfarin regimen in non-valvular atrial fibrillation (NVAF) patients undergoing AF ablation |
| l’obiettivo primario di questo studio è la valutazione della sicurezza di un regime anticoagulante ininterrotto periprocedurale basato su dabigatran etexilato confrontato con un regime periprocedurale ininterrotto basato su warfarin in pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) che effettuino ablazione della FA in uno studio con controllo attivo prospettico, randomizzato, in aperto con endpoint in cieco (PROBE). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to assess safety and efficacy in this clinical setting. |
| Gli obiettivi secondari consistono nella valutazione di sicurezza ed efficacia in questo contesto clinico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female patients aged >= 18 years.
- Patients eligible for treatment with dabigatran etexilate 150 mg b.i.d. according to local label.
- Treatment naïve patients or patients on oral anticoagulant treatment with a VKA, dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban or edoxaban.
- Patient with paroxysmal or persistent NVAF with a planned catheter ablation for AF unless it is performed an investigational ablation technique.
- AF must have been documented at least once either by ECG, Holter monitoring, loop recorder, telemetry, trans-telephonic monitoring, pacemaker or cardiac defibrillator read outs within 24 months prior to screening (Visit 1).
- The patient must be able to give informed consent in accordance with International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines and local legislation and/or regulations.
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1.Pazienti maschi o femmine di età >= 18 anni.
2.Pazienti eleggibili per il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno in accordo alle indicazioni locali.
3.Pazienti naïve per il trattamento anticoagulante o pazienti in trattamento anticoagulante con antagonisti della Vitamina K (VKA), dabigatran etexilato, rivaroxaban, apixaban o edoxaban.
4.Pazienti con Fibrillazione Atriale Non Valvolare parossistica o persistente con un’ablazione transcatetere pianificata per la Fibrillazione Atriale, a meno che non venga effettuata come tecnica di ablazione sperimentale.
a.FA parossistica è definita come FA ricorrente (>= due episodi) che termini spontaneamente entro 7 giorni. Anche episodi di FA della durata di <= 48 ore che siano terminati con cardioversione elettrica o farmacologica devono essere classificati come episodi di FA parossistica.
b.FA persistente è definita come FA continua che sia sostenuta per oltre 7 giorni. Anche episodi di FA per i quali si decida di cardiovertire elettricamente o farmacologicamente il paziente dopo >= 48 ore di FA, ma prima di 7 giorni, devono essere classificati come episodi di FA persistente.
c.Pazienti con FA persistente di lunga durata intesi come FA continua di durata > 12 mesi
5.La FA deve essere documentata almeno una volta mediante ECG, monitoraggio dell’Holter, loop recorder, telemetria, monitoraggio transtelefonico, pacemaker o valutazione del defibrillatore cardiaco entro 24 mesi prima dello screening (Visita 1).
6.Il paziente deve essere in grado di fornire il proprio consenso informato in accordo alle linee guida International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) e alle legislazioni e/o regolamentazioni locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with permanent AF.
- Patients with AF felt to be secondary to an obvious reversible cause such as, but not limited to, an acute myocardial infarction, pulmonary embolism, recent surgery, pericarditis or thyrotoxicosis.
- Patients with LA size >= 60 mm
- Patients with contraindications to systemic anticoagulation with heparin, warfarin or dabigatran etexilate
- Patients with a known allergy to warfarin tablets and it excipients or to dabigatran etexilate or its excipients
- Mechanical or biological heart valve prosthesis
- Severe renal impairment
- Stroke within 1 month prior to screening visit
- Major surgery per investigator judgement within the previous month prior to screening.
- Patient has received an organ transplant or is on a waiting list for an organ transplant
- History of intracranial haemorrhage, intraocular, spinal, retroperitoneal or non-traumatic intra-articular bleeding
- Gastrointestinal haemorrhage within one month prior to screening, unless, in the opinion of the investigator, the cause has been permanently eliminated (e.g. by surgery).
- Major bleeding episode (ISTH definition) one month prior to the screening visit.
- Haemorrhagic disorder or bleeding diathesis (e.g. von Willebrand disease, haemophilia A or B or other hereditary bleeding disorder, history of spontaneous intra-articular bleeding, history of prolonged bleeding after surgery/intervention)
- Anaemia (haemoglobin <10g/dL) or thrombocytopenia including heparin-induced thrombocytopenia (platelet count <100 x 10^9/L) at screening
- Recent malignancy or radiation therapy (<=6 months prior to screening) unless, in the opinion of the Investigator, the estimated life expectancy is greater than 36 months
- Active liver disease as indicated by at least one of the following:
-- Prior and persistent alanine aminotransferase or Aspartate transaminase or alkaline phosphatase >3x upper limit of normal
and/or -- Known active hepatitis C
and/or -- Known active hepatitis B
and/or -- Known active hepatitis A
- Need for continued treatment with systemic ketoconazole, itraconazole, posaconazole cyclosporine, tacrolimus, dronedarone, rifampicin, phenytoin, carbamazepine, St. John’s Wort or any cytotoxic/myelosuppressive therapy.
- Pre-menopausal (last menstruation <=1 year prior to screening) who:
-- Are pregnant or breast-feeding or plan to become pregnant during study or
-- Are not surgically sterile or
-- Are of child bearing potential and not practising two acceptable method of birth control, or do not plan to continue practising an acceptable method of birth control throughout the trial
- Patients who have participated in another trial with an investigational drug or device within the past 30 days preceding the screening visit or are participating in another trial (patients participating in an observational study only will not be excluded)
- Patients not willing or able to comply with the protocol requirements or considered unreliable by the Investigator concerning the requirements for follow-up during the study and/or compliance with study drug administration, who have a life expectancy less than the expected duration of the trial due to concomitant disease and/or subjects who are institutionalised due to official or court orders and/or vulnerable subjects who are dependent on the Sponsor or the Investigator or the site, or patients who have any condition which in the opinion of the Investigator, would not allow safe participation in the study (e.g. drug addiction, alcohol abuse).
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1.Pazienti con FA permanente: la FA permanente si usa quando c’è stata una decisione comune tra paziente e medico di cessare ulteriori tentativi per ristabilire e/o mantenere il ritmo sinusale.
2.Pazienti con FA che si suppone sia secondaria ad un’ovvia causa reversibile come, ma non limitata ad, infarto acuto del miocardio, embolia polmonare, chirurgia recente, pericardite o tireotossicosi.
3.Pazienti con dimensioni dell’atrio sinistro >= 60 mm (ecocardiografia 2D, ecografia parasternale asse lungo entro 6 mesi prima dello screening).
4.Pazienti con controindicazioni per anticoagulazione sistemica con eparina, warfarin o dabigatran etexilato.
5.Pazienti con allergia nota a warfarin ed ai suoi eccipienti o a dabigatran ed ai suoi eccipienti.
6.Protesi valvolare cardiaca meccanica o biologica
7.Disfunzione renale grave (stima di CrCl calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault) < 30 mL/min allo screening.
8.Ictus entro 1 mese dalla visita di screening.
9.Chirurgia maggiore secondo il giudizio dello sperimentatore entro il mese precedente dallo screening.
10.Paziente che abbia ricevuto un trapianto d’organo o che sia in una lista d’attesa per trapianto d’organo.
11.Storia di emorragia intracranica, intraoculare, spinale, retroperitoneale, o sanguinamento non traumatico intra-articolare.
12.Emorragia gastrointestinale entro un mese prima dello screening, a meno che, secondo il parere dello sperimentatore, la causa sia stata eliminata permanentemente (ad esempio mediante chirurgia).
13.Episodi di sanguinamento maggiore (secondo definizione ISTH) un mese prima della visita di screening.
14.Disturbi emorragici o diatesi sanguinanti (ad esempio malattia di Von Willebrand, emofilia A o B o altri disturbi di sanguinamento ereditari, storia di sanguinamento spontaneo intra-articolare, storia di sanguinamento prolungato dopo chirurgia/intervento).
15.Anemia (emoglobina < 10 g/dL) o trombocitopenia, inclusa trombocitopenia indotta da eparina, (conta piastrinica < 100 x 10**9/L) allo screening.
16.Tumori recenti o radioterapia (≤ 6 mesi prima dello screening) a meno che, secondo l’opinione dello sperimentatore, l’aspettativa di vita stimata sia maggiore di 36 mesi.
17.Patologie epatiche attive intese come almeno una delle seguenti:
a.Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) o fosfatasi alcalina (AP) > 3 x limite superiore di normalità (ULN) precedente e persistente
e/o
b.Epatite C attiva nota
e/o
c.Epatite B attiva nota
e/o
d.Epatite A attiva nota
18.Necessità di trattamento sistemico continuo con ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, ciclosporine, tacrolimus, dronedarone, rifampicina, phentoina, carbamazepina, Erba di San Giovanni o qualsiasi terapia citotossica/mielosoppressiva.
19.Pazienti in pre-menopausa (ultima mestruazione ≤ 1 anno prima dello screening) che:
a.Siano in stato di gravidanza o di allattamento o abbiano intenzione di intraprendere una gravidanza durante il periodo di studio o
b.Non siano chirurgicamente sterili o
c.Siano potenzialmente fertili e non utilizzino due metodi contraccettivi accettabili, o abbiano intenzione di non continuare ad utilizzare due metodi contraccettivi accettabili durante il periodo di studio (metodi contraccettivi altamente efficaci sono definiti come quelli che, da soli o in combinazione, abbiano un basso tasso di fallimento, ad esempio meno dell’1% annuo, quando usati coerentemente e correttamente).
20.Pazienti che abbiano partecipato ad un altro studio con un farmaco o dispositivo sperimentale entro i 30 giorni precedenti la visita di screening o che stiano partecipando ad un altro studio (solo i pazienti che stiano partecipando ad uno studio osservazionale non saranno esclusi).
21.Pazienti che non siano disposti o che non siano in grado di aderire alle richieste del protocollo o che siano considerati inaffidabili dallo sperimentatore riguardo il follow up durante lo studio e/o l’aderenza per la somministrazione del farmaco, che abbiano un’aspettativa di vita inferiore rispetto alla durata dello studio a causa di patologie concomitanti e/o soggetti che siano istituzionalizzati a causa di ordini ufficiali o della magistratura e/o soggetti vulnerabili che siano dipendenti dello Sponsor o dello sperimentatore o del centro, o pazienti che presentino qualsiasi condizione che secondo l’opinione dello sperimentatore, non permetterebbe una partecipazione sicura allo studio (ad esempio abuso di droghe o alcol). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1: The incidence of Major Bleeding Events according to the ISTH definition
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| 1) L’endpoint primario per questo studio è un endpoint di sicurezza, ovvero l’incidenza di sanguinamenti maggiori in accordo alla definizione ISTH |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: during ablation and up 2 months post ablation
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| 1) Durante la procedura di ablazione e fino a 2 mesi dopo l’ablazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Stroke/SE/TIA events.
2: Minor bleeding events.
3: A composite of major bleeding events and thromboembolic events (Stroke, SE and TIA).
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1)Eventi si ictus/embolia sistemica/attacco ischemico transiente.
2)Sanguinamenti minori.
3)Il composito dei sanguinamenti maggiori ed eventi tromboembolici (ictus, embolia sistemica ed attacco ischemico transiente).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: during ablation and up 2 months post ablation
2: during ablation and up 2 months post ablation
3: during ablation and up 2 months post ablation
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1)Durante la procedura di ablazione e fino a 2 mesi dopo l’ablazione.
2)Nel corso della procedura di ablazione e fino a 2 mesi dopo l’ablazione.
3)Durante la procedura di ablazione e fino a 2 mesi dopo l’ablazione.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| PROBE – studio prospettico randomizzato in aperto con endpoint in cieco. |
| PROBE (Prospective, randomized, open label, blinded end point) |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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