| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Leiomioma |
| fibromi uterini |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| uterine fibroids |
| fibromi uterini |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10016628 |
| E.1.2 | Term | Fibroids |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046784 |
| E.1.2 | Term | Uterine fibroids |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022794 |
| E.1.2 | Term | Intramural leiomyoma of uterus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| A randomized, parallel-group, double-blind placebo-controlled and open-label active controlled, multicenter study to assess the efficacy and safety of vilaprisan in patients with uterine fibroids |
| Studio randomizzato, multicentrico, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo ed in aperto controllato con farmaco attivo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di vilaprisan in pazienti con fibromi uterini |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| ASTEROID 2: Assess safety and efficacy of vilaprisan in patients with uterine fibroids |
| ASTEROID 2: Valutare la sicurezza e l’efficacia di vilaprisan in pazienti con fibromi uterini |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Signed and dated informed consent2. Women, 18 to 50 years of age at the time of screening3. Diagnosis of uterine fibroid(s) documented by transvaginal or abdominal ultrasound at screening with at least 1 fibroid with largest diameter >/=3.0 cm 4. Heavy menstrual bleeding (HMB) >80 mL documented by menstrual pictogram (MP) in a bleeding episode during the screening periodWomen who did not suffer from perceived HMB during the 3 months prior to Visit 1 due to any effective medical treatment, e.g. with a hormonal contraceptive, are not considered appropriate candidates and should not undergo further screening procedures.Women suffering from perceived HMB despite medical treatment, e.g. with a hormonal contraceptive, are appropriate candidates for further screening, if rules on stopping prior medication are followed. 5. Good general health (except for findings related to uterine fibroids) asproven by medical history, physical and gynecological examinations, and aboratory test results6. Normal or clinically insignificant cervical smear not requiring further follow-up. Human papilloma virus (HPV) testing in subjects with atypicalsquamous cells of undetermined significance (ASCUS) can be used as an adjunctive test. Subjects with ASCUS can be included if they are negativefor high-risk HPV strains.7. An endometrial biopsy performed during the screening period, withoutsignificant histological disorder such as endometrial hyperplasia (including simple hyperplasia) or other significant endometrial pathology.8. Use of an acceptable nonhormonal method of contraception (i.e. eithermale condom, cap, diaphragm or sponge, each in combination with spermicide) starting at the bleeding episode following the screening visit1 (Visit 1) until the end of the study. This is not required if safe contraception is achieved by a permanent method, such as bilateral fallopian tube blockage of the subject or vasectomy of the partner(s). |
1. Consenso informato datato e firmato
2. Donne di 18-50 anni al momento dello screening
3. Diagnosi di fibromi uterini documentata da un’ecografia transvaginale o addominale allo screening con almeno un fibroma di diametro massimo > 3,0 cm
4. Sanguinamento mestruale intenso (HMB) > 80 mL, documentato dal pittogramma mestruale (MP) in un episodio emorragico durante il periodo di screening.
Le donne con assenza di HMB intenso, nei 3 mesi prima della Visita 1 in seguito all’impiego di un qualunque trattamento medico efficace, ad esempio con un contraccettivo ormonale, non sono considerate candidate idonee e pertanto non devono sottoporsi ad ulteriori procedure di screening.
Le donne che presentino HMB intenso nonostante trattamenti medici, ad esempio con l’impiego di un contraccettivo ormonale, sono idonee per ulteriori procedure di screening, se le istruzioni riguardanti l’interruzione dell’assunzione del farmaco precedente (vedere il criterio di esclusione 9) sono state eseguite
5. Buone condizioni generali di salute (eccetto alle condizioni relative ai fibromi uterini) secondo quanto dimostrato dall’anamnesi medica, dall’esame fisico e ginecologico e dai risultati degli esami di laboratorio.
6. Striscio cervicale normale o clinicamente non significativo che non richieda un ulteriore follow-up.
Il test del virus del papilloma umano (HPV) in soggetti con cellule squamose atipiche di rilevanza indeterminata (ASCUS) può essere utilizzato come esame aggiuntivo. I soggetti con ASCUS possono essere inclusi se risultano negativi per i ceppi di HPV a rischio elevato.
7. Biopsia endometriale eseguita durante il periodo di screening, senza evidenza di riscontri istologici significativi quali iperplasia endometriale (compresa l’iperplasia semplice) o altre patologie endometriali rilevanti. Se il campione è inadeguato, la biopsia può essere ripetuta una volta durante il periodo di screening e deve essere ripetuta entro 6 settimane per consentire al soggetto di continuare la partecipazione allo studio. Non sono consentite altre biopsie ripetute per campioni inadeguati.
8. Impiego di un metodo contraccettivo non ormonale accettabile (preservativi maschili, cap, diaframma o spugna, ciascuno dei quali in associazione ad uno spermicida) iniziato al momento dell’episodio emorragico dopo la prima visita di screening (Visita 1) fino al termine dello studio. Ciò non è richiesto nel caso in cui sia raggiunta una contraccezione sicura mediante un metodo permanente, ad esempio blocco bilaterale delle tube di Falloppio del soggetto o vasectomia del(i) partner.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Pregnancy or lactation (less than 3 months since delivery, abortion, orlactation before start of treatment)2. Uterine fibroid with largest diameter >10.0 cm3. Hypersensitivity to any ingredient of the study drugs4. Hemoglobin values </= 6 g/dL or any condition requiring immediate blood transfusion (subjects with hemoglobin values </=10.9 g/dL will be offered iron supplementation).5. Women with bleeding/spotting episodes lasting longer than 10 days should not be included.6. Any diseases or conditions that can compromise the function of the body systems and could result in altered absorption, excessive accumulation, impaired metabolism, or altered excretion of the study drug7. Any diseases or conditions that might interfere with the conduct of thestudy or the interpretation of the results8. Abuse of alcohol, drugs, or medicines (e.g. laxatives)9. Use of other treatments that might interfere with the conduct of the study or the interpretation of the results 10. Undiagnosed abnormal genital bleeding. |
1. Gravidanza o allattamento (meno di 3 mesi dal parto, aborto o allattamento prima dell’inizio del trattamento)
2. Fibroma uterino con diametro massimo > 10,0 cm
3. Ipersensibilità a qualunque componente dei farmaci in studio.
4. Valori di emoglobina < 6g/dL o qualunque malattia che richieda una trasfusione di sangue immediata (ai soggetti con valori di emoglobina < 10,9 g/dL saranno offerti integratori di ferro)
5. Donne con episodi di emorragia/spotting durati più di 10 giorni
6. Qualunque malattia o condizione medica in grado di compromettere la funzione dei sistemi d’organo e alterare l’assorbimento, un accumulo eccessivo, alterazioni del metabolismo o dell’escrezione del farmaco in studio
Queste malattie e condizioni incluse ma non limitate a:
• Asma non sufficientemente controllato
• Funzionalità renale alterata (valori di laboratorio oltre il range di inclusione)
• Funzione epatica alterata
- 1,4 volte il limite superiore della norma (UNL) per la transaminasi glutammico-ossalacetica (GOT)/aspartato aminotransferasi (AST)
- 1,2 volte l’ULN per la transaminasi glutammico-piruvica (GPT)/alanin-aminotransferasi (ALT)
- 1,2 volte l’ULN per la fosfatasi alcalina (AP)
• Malattie intestinali croniche, ad esempio il Morbo di Crohn e la colite ulcerosa
• Assunzione di farmaci con nota capacità di indurre gli enzimi epatici entro le ultime 2 settimane prima dell’assunzione del farmaco in studio e durante il periodo di trattamento (ad esempio desametasone, barbiturici, rifampicina, anticonvulsivanti, in particolare fenitoina, carbamazepina, fenobarbitone, primidone, spironolattone, griseofulvina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum])
• Assunzione di qualunque farmaco con nota capacità di inibire gli enzimi epatici entro le ultime 2 settimane prima dell’assunzione della prima dose del farmaco in studio durante il periodo di trattamento (ad esempio amiodarone. diltiazem, macrolidi, cimetidina, verapamil).
Metronidazolo, ketoconazolo ed altri antimicotici diazolici sono consentiti per l’uso topico/locale (compresa l’applicazione vaginale) entro le ultime 2 settimane prima dell’assunzione della prima dose del farmaco in studio e durante il periodo di trattamento, ma devono essere documentati specificando tipo, dose e schema posologico.
7. Qualunque malattia o condizione in grado di interferire con lo svolgimento dello studio o con l’interpretazione dei risultati, compresi:
• Noti disturbi gravi della coagulazione
• Nota anemia dovuta a cause diverse dall’HMB
• Nota emoglobinopatia
• Anamnesi di tumore ginecologico attuale (esclusi i tumori cervicali dopo trattamento con successo)
• Ablazione endometriale o embolizzazione dell’arteria uterina meno di 6 mesi prima dell’inizio della fase di screening
• Una o più cisti ovariche > 3 cm di diametro misurate mediante ecografia
• Qualsiasi tumore ovarico o della massa pelvica di eziologia incerta che richieda ulteriori procedure diagnostiche
• Polipo uterino noto o sospetto > 1,5 cm
8. Abuso di alcool, droghe o farmaci (ad esempio lassativi)
9. Impiego di altri trattamenti in grado di interferire con lo svolgimento dello studio o con l’interpretazione dei risultati compresi:
• Contraccezione ormonale ad azione breve (orale, vaginale o transdermica), se non interrotta prima dell’inizio del ciclo mestruale che segue la prima visita di screening (Visita 1).
• Contraccezione ormonale ad azione prolungata (iniettabile), se l’ultima applicazione è stata eseguita a meno di 1 intervallo tra le applicazioni prima dell’inizio del ciclo mestruale che segue la visita di screening (Visita 1).
• Dispositivi contraccettivi con o senza rilascio di ormoni (impianto, IUD (dispositivo intrauterino)) se non rimossi prima dell’inizio del ciclo mestruale che segue la prima visita di screening (Visita 1).
• Acido tranexamico o altri trattamenti per l’HMB, se non interrotto prima dell’inizio del ciclo mestruale che segue la prima visita di screening (Visita 1).
• Uso precedente di ulipristal
• Agonista dell’ormone rilasciante la gonadotropina (GnRH), se non interrotto almeno ad un intervallo tra le applicazioni prima dell’inizio della fase di screening.
• Anticoagulanti (entro le ultime 2 settimane prima dell’assunzione della prima dose del farmaco in studio e durante il periodo di trattamento).
10. Sanguinamento genitale anormale non diagnosticato
11. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico. La partecipazione ad un altro studio clinico prima dell’ingresso nello studio potrebbe avere un impatto sugli obiettivi dello stesso. I soggetti che hanno completato in precedenza lo studio 15788 con vilaprisan, compresa la fase di follow-up di 6 mesi, possono essere ammessi allo screening dello studio 17451.
12. Affiliazione stretta con la sede della sperimentazione
13. Incapacità di collaborare alle procedure dello studio
14. Arruolamento precedente nello studio (ad esempio non è consentito il re-screening di soggetti precedentemente esclusi). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Amenorrhea (yes/no)Defined as no scheduled or unscheduled bleeding/spotting after end of the initial bleeding episode until the end of the respective treatment period |
Amenorrea (si/no), definita come sanguinamento/spotting non programmato o imprevisto dopo la fine dell’episodio di sanguinamento iniziale fino alla fine del rispettivo periodo di trattamento.
Se è stata eseguita una biopsia endometriale in questo periodo di tempo, un sanguinamento verificatosi il giorno della biopsia e nei 3 giorni successivi non sarà considerato in questa valutazione.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After end of the intial bleeding until treatment day 84 of each treatment period |
| Dopo la fine del sanguinamento iniziale fino al giorno 84 di trattamento di ogni periodo di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Number of bleeding days 2. Time to onset of controlled bleeding3. Percent change in volume of largest fibroid compared to baseline4. Endometrial histology (classical histology)5. Endometrial thickness |
1. Numero di sanguinamento al giorno
2. Tempo prima dell'inizio del sanguinamento controllato
3. Cambaiemnto percentuale nel volume del fiborma maggiore in confronto al basale
4. Istologia dell'endometrio (classica)
5. Spessore dell'endometrio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After end of the intial bleeding until treatment day 84 of each treatment period |
Dopo la fine del sanguinamento iniziale fino al giorno 84 di trattamento di ogni periodo di trattamento
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| open label active-controlled |
| open-label active-controlled |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 7 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 64 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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