| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pancreatic exocrine Insufficiency due to Cystic Fibrosis |
| Insuficiencia pancreática exocrina debida a fibrosis quística |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Maldigestion of diatery macronutrients (pancreas not producing enough enzymes for digestion of fat, sugars and proteins) in Cystic Fibrosis |
| Mala digestión de macronutrientes de la dieta (el páncreas no produce suficinetes encima para la digestión de la grasa, azúcares y proteinas) en Fibrosis Quística |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare and model the efficacy of four different doses of Creon Immediate Release (IR) and the active control (Creon® (Delayed Release/Gastro-Resistant) [Creon® DR/GR]) in subjects with pancreatic exocrine insufficiency (PEI) due to cystic fibrosis (CF). The primary efficacy objective is based on the evaluation of fat digestion as measured by coefficient of fat absorption (CFA) (%). |
| Comparar y modelar la eficacia de cuatro dosis diferentes de Kreon de liberación inmediata y el comparador activo (Kreon® (liberación retardada/gastrorresistente) [Kreon® [DR/GR]) en sujetos con insuficiencia pancreática exocrina (IPE) debida a fibrosis quística (FQ). El objetivo principal de eficacia se basa en la evaluación de la digestión de grasas determinada mediante el coeficiente de absorción de grasas (CAG) (%). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objective is to evaluate the effect on protein digestion (measured by CNA), stool fat content and stool weight, of different doses of Creon IR in comparison to Creon® (DR/GR) in subjects with PEI due to CF.
The safety objective is to determine the clinical safety of Creon IR based on the evaluation of clinical symptomatology associated with PEI (stool frequency, stool consistency, abdominal pain, flatulence), vital signs, physical examination findings, safety laboratory values and adverse events (AEs) in subjects with PEI due to CF. |
El objetivo secundario de eficacia es comparar la digestión de proteínas (determinada mediante el coeficiente de absorción de nitrógeno [CAN]), el contenido de grasa en heces y el peso de las heces de 4 dosis diferentes de Kreon de liberación inmediata y Kreon® (DR/GR) en sujetos con IPE debida a FQ.
El objetivo relacionado con la seguridad es determinar la seguridad clínica de Kreon de liberación inmediata en función de la evaluación de la sintomatología clínica asociada con la IPE (frecuencia de las deposiciones, consistencia de la heces, dolor abdominal, flatulencia), constantes vitales, datos de exploraciones físicas, valores de pruebas de seguridad y acontecimientos adversos (AA) en sujetos con IPE debida a FQ. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject has voluntarily signed and dated the ICF. For subjects aged less than 18 years, the parents, or a legally acceptable representative, must sign consent and, as required by the IEC, assent will be given by the subject.
2. Subject is 12 years old or older at the time of consent signature.
3. Subject has a diagnosis of CF previously confirmed by:
- a sweat chloride test > or equal to 60 mmol/Ls and/or
- two CF causing CFTR mutations and
- CF clinical features7,8.
4. Subject has a documented clinically confirmed diagnosis of pancreatic exocrine insufficiency.
5. Subject has human fecal elastase < 100 µg/g stool at screening.
6. Subject has PEI that is currently clinically controlled (no clinically overt steatorrhea or diarrhea) under treatment with a commercially available PERT, on an individually established dose regimen for more than 3 months, with a daily dose not exceeding 10,000 U lipase/kg/day.
7. Females of child-bearing potential should agree to continue using a medically acceptable method of birth control throughout the study and for 7 days immediately after the last dose of study drug. Medically acceptable methods of birth control include bilateral tubal ligation or the use of either a contraceptive implant, a contraceptive injection (e.g., Depo Provera?), an intrauterine device, or an oral contraceptive taken continually within the past three months and which the subject agrees to continue using during the study or to adopt another birth control method, or a double-barrier method which consists of a combination of any two of the following: diaphragm, cervical cap, condom, or spermicide |
1. El sujeto ha firmado y fechado voluntariamente el documento de consentimiento informado (CI). En el caso de sujetos menores de 18 años, los progenitores o un representante legal deberán firmar el consentimiento, y si lo requiere el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC), el sujeto dará su asentimiento.
2. El sujeto tiene 12 años o más en el momento de la firma del consentimiento.
3. El sujeto tiene un diagnóstico de FQ confirmado previamente por:
? una prueba de cloruro en sudor > o igual a 60 mmmol/Ls y/o
? dos FQ causando mutaciones CFTR y
? síntomas de FQ 7,8.
4. El sujeto tiene un diagnóstico documentado confirmado clínicamente de insuficiencia pancreática exocrina.
5. El sujeto tiene una concentración de elastasa fecal humana <100 µg/g de heces en el momento de la selección.
6. El sujeto tiene IPE que en la actualidad está clínicamente controlada (esteatorrea o diarrea clínicamente no sintomática) en tratamiento con una TSEP disponible en el mercado, a una pauta posológica establecida de forma individualizada durante más de 3 meses, con una dosis diaria que no sobrepase de 10 000 U de lipasa/kg/día.
7. Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en continuar usando un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el estudio y en los 7 días inmediatamente posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos médicamente aceptables son: ligadura de trompas bilateral o el uso de un implante anticonceptivo, inyección anticonceptiva (p. ej., Depo-Provera?), dispositivo intrauterino o anticonceptivo oral tomado de forma continuada durante los últimos tres meses y que la paciente acepte continuar tomando durante el estudio o adoptar otro método anticonceptivo, o un método de doble barrera que consista en una combinación de cualquiera de los siguientes métodos: diafragma, capuchón cervical, preservativo o espermicida. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject is < 18 years of age and has a Body Mass Index (BMI) Z-Score below -1.59 (minus 1.5).
2. Subject has a history of any of the following gastrointestinal disorders:
a. pancreatitis within 6 months prior to study entry;
b. fibrosing colonopathy;
c. distal ileal obstruction syndrome (DIOS) within 6 months prior to study entry;
d. celiac disease;
e. gastric bypass or partial/total gastrectomy;
f. Crohn?s disease;
g. small bowel surgery (other than minor resection due to meconium ileus without resulting in malabsorption syndrome).
h. Any type of malignancy involving the digestive tract in the last 5 years
3. Subjects with diabetes mellitus, for which the study specific dietary requirements may not be appropriate (See Section 8.1.1).
4. Subject has a history of other endocrine or respiratory (except mild asthma) medical illness non-related to CF, which might limit participation in or completion of the study.
5. Subject has a history of any clinically significant neurological, cardiac, renal, hepatic (including Hepatitis B or C), hematologic or psychiatric disease or disorder, or any other uncontrolled medical illness (except cystic fibrosis) which might limit participation in or completion of the study.
6. Subjects requiring concomitant treatment with any medication not allowed by the protocol or is expected to be needed.
7. Subjects requiring Naso-gastric, G-tubes or J-tubes.
8. Subject is currently participating in any other interventional clinical study or has taken any experimental drug within 30 days prior to Screening.
9. Subject is known to be HIV-positive.
10. Subject has a history of allergic reaction or significant sensitivity to pancreatin or inactive ingredients (excipients) of Creon® (DR/GR) or Creon IR |
1. El sujeto es menor de 18 años y tiene un índice de masa corporal (IMC) Z-Score por debajo de -1.59 (menos 1.5).
2. El sujeto tiene antecedentes de cualquier de los siguientes trastornos gastrointestinales:
a. pancreatitis en los 6 meses previos a entrar en el estudio;
b. colonopatía fibrosante;
c. síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID) en los 6 meses previos a la entrada en el estudio;
d. enfermedad celíaca;
e. derivación gástrica o gastrectomía parcial/total;
f. enfermedad de Crohn;
g. cirugía del intestino delgado (aparte de resección menor debida a íleo meconial sin resultado de síndrome de malabsorción);
h. cualquier tipo de neoplasia maligna que afecte al tubo digestivo en los últimos 5 años.
3. Sujetos con diabetes mellitus para los que las necesidades alimentarias específicas del estudio puedan no ser apropiadas (véase la sección 8.1.1).
4. El sujeto tiene antecedentes de otra enfermedad endocrina o respiratoria (excepto asma leve) no relacionada con la FQ que pudiera limitar su participación o la conclusión del estudio.
5. El sujeto tiene antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno neurológico, cardíaco, renal, hepático (incluido hepatitis B o C), hematológico o psiquiátrico clínicamente significativo, o cualquier otra enfermedad no controlada (excepto fibrosis quística) que pudiera limitar su participación o la conclusión del estudio.
6. Sujetos que requieren o se espera que necesiten tratamiento concomitante con cualquier medicación no permitida por el protocolo.
7. Sujetos que requieren sondas nasogástricas, sondas gástricas o sondas de yeyunostomía.
8. El sujeto está participando actualmente en cualquier otro estudio clínico intervencionista o ha tomado cualquier fármaco experimental en los 30 días previos a la selección.
9. Se sabe que el sujeto es positivo para VIH.
10. El sujeto tiene antecedentes de reacción alérgica o sensibilidad significativa a la pancreatina o los componentes inactivos (excipientes) de Kreon® (DR/GR) o Kreon de liberación inmediata. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy criterion is the CFA (Coefficient of Fat Absorption).
CFA will be calculated from fat intake and fat excretion, according to the formula:
CFA (%) = 100 [fat intake ? fat excretion] / fat intake |
El criterio principal de valoración de la eficacia es el CAG (Coeficiente de Absorción de Grasas).
El CAG se calculará a partir del aporte y la excreción de grasas, según la fórmula:
CAG (%) = 100 [aporte de grasas ? excreción de grasas] / aporte de grasas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The values at the end of the double-blind treatment period of the four different doses of Creon IR, and of the active control Creon®,will be compared . |
| Se compararán al final del periodo de tratamiento doble ciego cuatro dosis diferentes de Kreon de liberación inmediata y el comparador activo Kreon®. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy criteria are the CNA (Coefficient of Nitrogen Absorption), stool fat content, and stool weight.
CNA will be calculated from nitrogen intake and nitrogen according to the formula:
CNA (%) = 100 [nitrogen intake ? nitrogen excretion] / nitrogen intake.
The safety data collected during the study are vital signs, physical
examination, safety laboratory values and adverses events. |
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son el CAN (Coeficiente de Absorción de Nitrógeno), el contenido en grasa de las heces y el peso de las heces.
El CAN se calculará a partir del aporte y la excreción de nitrógeno, según la fórmula:
CAN (%) = 100 [aporte de nitrógeno ? excreción de nitrógeno] / aporte de nitrógeno |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The values at the end of the double-blind treatment period of the four different doses of Creon IR, and of the active control Creon®, will be compared .
Safety parameters are assessed throughout the study. |
Se compararán al final del periodo de tratamiento doble ciego cuatro dosis diferentes de Kreon de liberación inmediata y el comparador activo Kreon®.
Los parámetros de seguridad serán controlados a lo largo del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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