| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic non-malignant neuropathic pain |
| Krónikus, nem malignus, neuropátiás fájdalom |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pain caused by damage or disease affecting the sensory system |
| Sérülés, vagy betegség által okozott, a szenzoros rendszert érintő fájdalom |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029223 |
| E.1.2 | Term | Neuralgia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to investigate the effect of Ketamine HCl PR tablets administered twice daily as add-on therapy to the individual standard treatment regimen of each patient in comparison to placebo in the relief of chronic non-malignant neuropathic pain as determined by absolute changes in the “current” pain intensity (PI) score on the visual analogue scale (VAS). |
| A vizsgálat elsődleges célja a naponta kétszer, az adott beteg egyéni standard kezeléséhez hozzáadott terápiaként adagolt ketamin HCl PR tabletták hatásának vizsgálata placebóhoz képest a krónikus, nem malignus, neuropátiás fájdalom enyhítésében a „jelenlegi” fájdalomintenzitás (PI) pontszámában bekövetkező abszolút változás alapján meghatározva a vizuális analóg skálán (VAS). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to investigate the effect of Ketamine HCl PR tablets administered twice daily as add-on therapy to the individual standard treatment regimen of each patient in comparison to placebo in improvement of symptoms of chronic non-malignant neuropathic pain as determined by relative changes in the “current” PI score on the VAS, as well as by absolute and relative changes in the Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI), “recalled” average PI during the day and “recalled” average PI during the night.
Moreover, a secondary objective is to assess the safety and tolerability of Ketamine HCl PR tablets administered twice daily as add-on therapy to the individual standard treatment regimen in patients with chronic non-malignant neuropathic pain.
|
Másodlagos cél a naponta kétszer, az adott beteg egyéni standard kezeléséhez hozzáadott terápiaként adagolt ketamin HCl PR tabletták hatásának vizsgálata placebóhoz képest a krónikus, nem malignus, neuropátiás fájdalom tüneteinek javulásában a vizuális analóg skálán (VAS) a „jelenlegi” PI pontszámában bekövetkező relatív változás, illetve a neuropátiás fájdalomtünet-leltárban (NPSI) bekövetkező abszolút és relatív változások, a napközbeni „felidézett” és az éjszakai „felidézett” átlagos PI alapján.
További cél a naponta kétszer, az adott beteg egyéni standard kezeléséhez hozzáadott terápiaként adagolt ketamin HCl PR tabletták biztonságosságának és tolerálhatóságának vizsgálata a krónikus, nem malignus, neuropátiás fájdalomban szenvedő betegek esetén. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients ≥18 years of age at Visit 1 (Screening)
2. Patients with a documented history of chronic non-malignant neuropathic pain at Visit 1
3. Patients with a DN4 Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire score of ≥4 at Visit 1
4. Stable individual regular standard treatment regimen for chronic neuropathic pain, i.e. no change in drug and non-drug treatments for at least two weeks prior to Visit 1 and anticipated to remain stable until the end of the single-blind treatment phase. Use of rescue medication for neuropathic pain (including topical treatments, physical measures etc.) or any other co-medication used on an “as-needed” basis that might affect pain perception or pain intensity as well as opioids as part of the regular standard treatment are not allowed in this trial.
5. Patients with inadequate pain control (mean “current” PI on VAS >50 mm) by their current individual standard treatment regimen on at least three days of the seven-day screening phase (to be checked at Visit 2)
6. Patients willing and able (e.g. mental and physical condition) to participate in all aspects of the trial, including use of medication, completion of subjective evaluations, attending scheduled visits, completing telephone contacts, and compliance with protocol requirements as evidenced by providing signed written informed consent at Visit 1 |
1.Férfi vagy női alany ≥ 18 évesnél az 1. viziten (Szűrés).
2.Az 1. viziten krónikus, nem malignáns, neuropátiás fájdalom dokumentált kórelőzményével rendelkező betegek.
3.Az 1. viziten a DN4 neuropátiás fájdalomdiagnosztikai kérdőíven ≥4 pontot elérő betegek.
4.Stabil, egyéni, rendszeres standard kezelés a krónikus neuropátiás fájdalomra, azaz nincs változás a gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelésekben legalább két hétig az 1. vizitet megelőzően és várhatóan stabil marad az egyszeres vak kezelési fázis végéig. Sürgősségi gyógyszer használata neuropátiás fájdalomra (beleértve a helyi kezeléseket, fizikális méréseket stb.) vagy minden egyéb, "szükség szerint" egyidejűleg alkalmazott gyógyszert, amely befolyásolhatja a fájdalomészlelést vagy fájdalomintenzitást, illetve az opioidok a rendszeres standard kezelés részeként nem engedélyezettek ebben a vizsgálatban.
5.A nem elégséges fájdalomkontrollal rendelkező betegek (a „jelenlegi” PI középértéke a VAS szerint >50 mm) a jelenlegi, egyéni standard kezelés alapján a hétnapos szűrési szakasz legalább három napján (a 2. viziten ellenőrizendő).
6.Az betegek hajlandók és képesek (pl. mentális és fizikai állapotuk miatt) részt venni a vizsgálat minden aspektusában, beleértve a gyógyszerhasználatot, a szubjektív értékelések elvégzését, az ütemezett viziteken való megjelenést, a telefonos kapcsolatfelvételek teljesítését és a vizsgálati terv követelményeinek betartását, melyet az aláírt, írásos tájékoztatás utáni beleegyezéssel igazolnak az 1. viziten. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Hypersensitivity or intolerance to ketamine or any of the excipients
2. Patients treated with any other ketamine preparation within the last month prior to Visit 1
3. Patients receiving opioids , regardless if as part of their individual standard treatment regimen for chronic neuropathic pain or in context with any other indication, within the last two weeks prior to Visit 1
4. Patients with untreated or uncontrolled arterial hypertension (sitting systolic blood pressure at rest ≥160 mmHg and/or sitting diastolic blood pressure at rest ≥90 mmHg)
5. History of cerebrovascular event (stroke, PRIND, TIA) within the previous six months prior to Visit 1
6. Known or suspected cardiac disease, especially coronary artery disease (e.g. unstable angina, congestive heart failure), tachyarrhythmia and history of myocardial infarction
7. Known or suspected hypovolemia or dehydration
8. Known or suspected hyperthyroidism or patients receiving thyroid replacement therapy within the last two weeks prior to Visit 1
9. Concomitant treatment with theophylline or aminophylline within the last two weeks prior to Visit 1
10. Long-term therapy for any chronic disease, if suspected to be unstable during the course of the trial
11. Regular or intermittent intake of St. John’s wort (hypericum perforatum), if not stopped at Visit 1
12. Other non-drug treatments such as physical measures, acupuncture, etc., if not stable since at least two weeks prior to Visit 1 or suspected to be unstable during the course of the trial
13. Known or suspected globe injury or increased intraocular pressure (e.g. glaucoma)
14. Known or suspected cranio-cerebral trauma, intracranial mass lesions, hydrocephalus or elevation of intracranial pressure within the last three months prior to Visit 1 or sequelae of previous events
15. Known or suspected convulsive disorder
16. Known or suspected acute intermittent porphyria
17. History or presence of moderate or severe psychiatric disorder (e.g. moderate or severe depression, schizophrenia or acute psychosis)
18. Known or suspected current pulmonary or upper respiratory infection
19. Known or suspected acute or chronic alcoholism, delirium tremens, or toxic psychosis
20. History of any malignancy in the last five years; except history of in-situ cancer or basal or squamous cell skin cancer. Patients with other malignancies are eligible if they have been continuously disease free for at least five years
21. Known or suspected CNS depression (signs/symptoms: decreased vital signs, impaired thinking and perception, slurred speech, slowed reflexes, fatigue, decreased consciousness)
22. History of drug addiction or drug seeking behaviour, positive test of illicit drugs (other than medication used for individual standard treatment of pain) at Visit 1
23. Surgery within one month, denervation procedures within six months or neural blockade (e.g. injection of a local anaesthetic into or near to a nerve), neuromodulatory measures (e.g. TENS) or radiotherapy two weeks prior to trial Visit 1 and/or anticipated and/or scheduled during the course of the trial
24. Evidence of impaired hepatic function (total bilirubin, AST, ALT, GGT, or AP >3 times the upper limit of normal)
25. Evidence of moderate or severe renal impairment (CRCL <60 ml/min) or patients with renal failure who are on any form of dialysis
26. Any gastro-intestinal pathology or surgery or intractable vomiting likely to significantly influence drug absorption
27. Inability to swallow the trial drugs whole (e.g. due to dysphagia).
28. For women: Pregnancy or breast-feeding. Women of childbearing potential unable or unwilling to undergo pregnancy tests and practice adequate contraceptive measures. Reliable methods for women are hormonal contraceptives, surgical intervention (e.g. tubal ligation), intrauterine device (IUD), double-barrier methods and true sexual abstinence (i.e. when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient). Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptom-thermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception. For men: Men unable or unwilling to practice adequate contraceptive measures. Reliable methods for men are surgical intervention (e.g. vasectomy), double-barrier methods or true sexual abstinence (i.e. when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient).
29. Any other condition of the patient that in the opinion of the investigator may compromise evaluation of the trial treatment or may jeopardize patient’s safety, compliance or adherence to protocol requirements
30. Previous enrolment in the single-blind treatment phase of this trial or participation in any other clinical trial within the past 30 days prior to enrolment
31. Persons committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or other authorities
|
1.Ketaminnal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, intolerancia
2.Betegek, ha az 1. vizitet megelőző utolsó hónapban más ketaminkészítménnyel kezeltek
3.Az 1. vizitet megelőző utolsó két héten belül opioidokat szedő betegek függetlenül attól, hogy az egyéni standard kezelésük része-e a krónikus neuropátiás fájdalomra vagy más javallatok kontextusában
4.Kezeletlen/kontrollálatlan artériás hipertenziós betegek (ülve a szisztolés vérnyomásuk nyugalmi helyzetben ≥160 Hgmm és/vagy ülve a diasztolés vérnyomásuk nyugalmi helyzetben ≥90 Hgmm)
5.Cerebrovaszkuláris esemény a kórelőzményben (stroke, elnyúlt reverzibilis iszkémiás neurológiai deficit [PRIND], átmeneti iszkémiás roham [TIA]) az 1. vizitet megelőző hat hónapon belül
6.Ismert/gyanított szívbetegség, különösen koszorúér-artéria betegség (pl instabil angina, pangásos szívelégtelenség), tachyarrhitmia, miokardiális infarktus előzménye
7.Ismert/gyanított hipovolémia, dehidratáció
8.Ismert/gyanított hipertiroidizmus vagy pajzsmirigy-pótló terápiában részesülő betegek az 1. vizitet megelőző utolsó két héten belül
9.Egyidejű kezelés theofillinnel, aminofillinnel az 1. vizitet megelőző utolsó két héten belül
10.Bármilyen krónikus betegség hosszú ideig tartó kezelése ha a vizsgálat ideje alatt gyanítható az instabilitás
11.Hypericum perforatum rendszeres vagy időszakos bevitele ha nem hagyja abba az 1. viziten
12.Egyéb nem gyógyszeres kezelések, fizikális mérések, akupunktúra stb. ha nem stabil az 1. vizitet megelőző két hét óta/ha a vizsgálat időtartama alatt instabilitás gyanítható
13.Ismert/gyanított szemgolyósérülés vagy emelkedett szembelnyomás (pl glaukóma)
14.Ismert/gyanított koponya-agyi trauma, koponyán belüli tömeg sérülése, vízfej, koponyaűri nyomás megemelkedése az 1. vizitet megelőző utolsó három hónapon belül/korábbi események következményeként
15.Ismert/gyanított görcsös rendellenesség
16.Ismert/gyanított akut, időszakos porphyria
17.Közepesen súlyos-súlyos pszichiátriai rendellenesség a kórelőzményben, jelenleg (pl közepesen súlyos-súlyos depresszió, skizofrénia, akut pszichózis)
18.Ismert/gyanított jelenlegi tüdő- vagy felső légúti fertőzés
19.Ismert/gyanított akut/krónikus alkoholizmus, delirium tremens, toxikus pszichózis
20.Bármilyen malignancia az elmúlt öt év kórelőzményében kivéve in-situ rák vagy bazális/pikkelyes sejtű bőrrák. Egyéb malignanciákkal rendelkező betegek legalább öt év tünetmentesség után alkalmasak
21.Ismert/gyanított központi idegrendszeri (CNS) depresszió (csökkent vitális jelek, romlott gondolkodás, felfogóképesség, zavart beszéd, lelassult reflexek, fáradtság, csökkent tudatosság)
22.Drogfüggőség/drogkereső viselkedés a kórelőzményben, pozitív drogteszt (az egyéni standard fájdalomkezelésre alkalmazott gyógyszertől eltérő) az 1. viziten
23.Egy hónapon belüli műtét, hat hónapon belüli idegeltávolítás, idegblokád (pl helyi anesztetikum beinjekciózása egy idegbe vagy mellé) neuromodulátoros mérések (pl transzkután elektromos idegstimulálás [TENS]), sugárkezelés az 1. vizitet előtti két héten belül és/vagy ennek előre látása,ütemezése a vizsgálat idejére
24.Rosszabbodott májfunkció bizonyítéka (totál bilirubin, aszpartát-aminotranszferáz [AST], alanin-aminotranszferáz [ALT], gamma-glutamiltranszferáz [GGT] vagy alkáli-foszfatáz [AP] > normál felső határértékének 3-szorosánál)
25.Közepesen súlyos-súlyos veseelégtelenség bizonyítéka (kreatinin clearance [CRCL] <60 ml/perc) vagy betegek veseelégtelenséggel, bármilyen dialízisen
26.Bármilyen gastrointestinalis patológia, műtét, ismétlődő hányás, ha jelentősen befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását
27.A vizsgálati készítmény egészben történő lenyelésére nem képes (pl dysphagia)
28.Nők esetében terhesség vagy szoptatás. Fogamzóképes korú nők ha nem képesek/hajlandók terhességi tesztet végezni és megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmazni. Nők esetében megbízható a hormonális fogamzásgátló, sebészi beavatkozás (pl petevezeték-elkötés), méhen belüli eszköz (IUD), double barrier módszer és szexuális önmegtartóztatás (ha ez egyezik a beteg által előnyben részesített szokásos életmóddal). Az időszakos önmegtartóztatás (pl naptáros, ovulációs, tüneti-hőmérős, ovuláció utáni módszer),megszakítás nem elfogadhatók. Férfiak ha nem képesek/hajlandók megfelelő fogamzásgátló intézkedéseket tenni.Megbízható módszer a sebészi beavatkozás (pl vazektómia), double barrier módszer és szexuális önmegtartóztatás (ha ez egyezik a beteg által előnyben részesített szokásos életmóddal)
29.Az alany minden olyan állapota, amely a vizsgáló véleménye szerint rossz hatással lehet a vizsgálati kezelés értékelésére, veszélyeztetheti az alany biztonságát, megfelelőségét vagy a vizsgálati terv követelményeinek betartását
30.Korábbi bevonás e vizsgálat egyszeres vak kezelési fázisába vagy részvétel bármilyen egyéb klinikai vizsgálatban a bevonás előtti 30 napon belül
31.Bírósági/egyéb hatósági rendelkezés miatt valamilyen intézményben fogva tartott személyek |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary end point is defined as the absolute change from baseline in “current” PI on 0 - 100 mm VAS (mean of all “current” PIs of the last four days of each treatment period) after Ketamine HCl PR Placebo tablets versus Ketamine HCl PR tablets. |
| Elsődleges végpont a kiinduláshoz viszonyított abszolút változás a „jelenlegi” PI értékben a 0 - 100 mm-es VAS-on (mindegyik kezelési szakasz utolsó négy napjának összes „jelenlegi” PI középértéke) a ketamin HCl PR placebo tabletták után a ketamin HCl PR tablettákhoz képest |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary end point is evaluated at the end of the trial. |
| Az elsődleges végpontot a vizsgálat végén értékelik ki. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• relative change from baseline in “current” PI on 0 – 100 mm VAS (mean of all “current” PIs of the last four days of each treatment period) after Ketamine HCl PR Placebo tablets versus Ketamine HCl PR tablets
• absolute and relative change from baseline in NPSI total intensity score and NPSI sub-scores after Ketamine HCl PR Placebo tablets versus Ketamine HCl PR tablets
• absolute and relative change from baseline in “recalled average PI during the day on 0 – 100 mm VAS (mean of all “recalled” PIs during day-time of the last four days of each treatment period) after Ketamine HCl PR Placebo tablets versus Ketamine HCl PR tablets
• absolute and relative change from baseline in “recalled average PI during night on 0 – 100 mm VAS (mean of all “recalled” PIs during night-time of the last four days of each treatment period) after Ketamine HCl PR Placebo tablets versus Ketamine HCl PR tablets
• adverse events (AEs)
• vital signs, standard laboratory evaluations, electrocardiogram (ECG) and physical examinations
• the rate of discontinuations due to AEs during the active treatment phase (defined as the time from the first ketamine intake in Period 2 until the last ketamine intake in Period 3).
|
•a kiinduláshoz viszonyított relatív változás a „jelenlegi” PI értékben a 0 - 100 mm-es VAS-on (mindegyik kezelési szakasz utolsó négy napjának összes „jelenlegi” PI középértéke) a ketamin HCl PR placebo tabletták után a ketamin HCl PR tablettákhoz képest
•a kiinduláshoz viszonyított abszolút és relatív változás az NPSI teljes intenzitási pontszámban és az NPSI alpontszámokban a ketamin HCl PR placebo tabletták után a ketamin HCl PR tablettákhoz képest
•a kiinduláshoz viszonyított abszolút és relatív változás a napközbeni „felidézett”átlagos PI értékben a 0 - 100 mm-es VAS-on (mindegyik kezelési időszak utolsó négy napjának összes napközbeni „felidézett” PI középértéke) a ketamin HCl PR placebo tabletták után a ketamin HCl PR tablettákhoz képest
•a kiinduláshoz viszonyított abszolút és relatív változás az éjszakai „felidézett”átlagos PI értékben a 0 - 100 mm-es VAS-on (mindegyik kezelési időszak utolsó négy napjának összes éjszakai „felidézett” PI középértéke) a ketamin HCl PR placebo tabletták után a ketamin HCl PR tablettákhoz képest
•nemkívánatos események (AE)
•vitális jelek, standard laboratóriumi értékelések, elektrokardiogram (EKG) és fizikális vizsgálatok
•az AE-k miatti abbahagyások aránya az aktív kezelési fázis alatt (melynek meghatározása a 2. szakaszban az első ketaminbeviteltől számított idő a 3. szakasz utolsó ketaminbeviteléig). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary end points are evaluated at the end of the trial. In addition, an interim review based on safety and tolerability outcomes (mainly occurrence of AEs) will occur after stage 1, in order to determine dosing levels for stage 2 as outlined in the protocol. |
| A másodlagos végpontokat a vizsgálat végén értékelik ki. Ezenfelül az 1. szint végén egy időközi kiértékelére is sor kerül a biztonságossági és tolerálhatósági eredmények (főként az AEk előfordulása) alapján, azért, hogy a 2. szint dózisait meghatározzák a protokollnak megfelelően. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Utolsó beteg utolsó vizitje |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
