| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| venous thromboembolism associated with cancer |
| tromboembolia venosa associata a cancro |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| blood clot associated with cancer |
| coagulo di sangue associata a cancro |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066899 |
| E.1.2 | Term | Venous thromboembolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate the non-inferiority of a 12-month course of low molecular weight heparin (LMWH)/edoxaban compared with dalteparin for the prevention of the combined outcome of recurrent venous thromboembolism (VTE) or major bleeding in subjects with VTE associated with cancer. If non-inferiority is established, edoxaban will be compared with dalteparin for superiority. |
| L’obiettivo primario è quello di dimostrare la non inferiorità di un periodo di 12 mesi di eparina a basso peso molecolare (EBPM)/edoxaban rispetto a dalteparina per la prevenzione dell’esito combinato di tromboembolia venosa (TEV) ricorrente o emorragia maggiore in soggetti con TEV associata a cancro. Se viene dimostrata la non inferiorità, edoxaban verrà confrontato con dalteparina ai fini della superiorità. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare LMWH/edoxaban with dalteparin with regards to rates of:
1. Recurrent VTE;
2. Major bleeding;
3. Clinically relevant non-major (CRNM) bleeding;
4. Major + CRNM bleeding;
5. Event-free survival, defined as the proportion of subjects over time free of recurrent VTE, major bleeding events, and death;
6. VTE-related death;
7. Mortality from all causes;
8. Recurrent deep vein thrombosis (DVT);
9. Recurrent pulmonary embolism (PE);
10. Healthcare resource utilization for potential recurrent VTE and bleed events.
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Confrontare EBPM/edoxaban con dalteparina per quanto concerne i tassi di:
1. TEV ricorrente;
2. Emorragia maggiore;
3. Emorragia non maggiore clinicamente rilevante (NMCR);
4. Emorragia maggiore + NMCR;
5. Sopravvivenza priva di eventi, definita come la proporzione di soggetti nel corso del tempo privi di TEV ricorrente, eventi di emorragia maggiore e decesso;
6. Decesso correlato a TEV;
7. Mortalità per tutte le cause;
8. Trombosi venosa profonda (TVP) ricorrente;
9. Embolia polmonare (EP) ricorrente;
10. Impiego di risorse sanitarie per potenziale TEV ricorrente ed eventi emorragici.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Adult subjects presenting with VTE associated with cancer (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin) for whom long-term treatment with LMWH is intended are eligible to participate in the study.
Subjects must satisfy all of the following criteria to be included in the study:
1. Male or female subjects with age ≥ 18 years or the otherwise legal lower age according to the country of residence;
2. Confirmed symptomatic or unsuspected lower extremity proximal DVT (ie, popliteal, femoral, iliac or inferior vena cava (IVC) vein thrombosis), or confirmed symptomatic PE, or unsuspected PE of a segmental or larger pulmonary artery;
3. Cancer (other than basal-cell or squamous-cell carcinoma of the skin), either active or diagnosed within 2 years prior to randomization. [Note: Diagnosis of cancer must be objectively documented];
4. Intention for long-term treatment (at least 6 months) with parenteral LMWH;
5. Able to provide written informed consent.
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I soggetti adulti che presentano TEV associata a cancro (diverso da carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare) per i quali è inteso un trattamento a lungo termine con EBPM sono idonei a partecipare allo studio. I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi nello studio:
1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni o di età inferiore accettata legalmente nel Paese di residenza;
2. TVP prossimale degli arti inferiori sintomatica confermata o insospettabile (vale a dire trombosi venosa della vena poplitea, femorale, iliaca o cava inferiore [VCI]), oppure EP sintomatica sospetta o EP insospettabile di un’arteria polmonare segmentale o superiore;
3. Cancro (diverso da carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare), attivo o diagnosticato nei 2 anni che precedono la randomizzazione [Nota: la diagnosi di cancro deve essere oggettivamente documentata];
4. Intenzione al trattamento a lungo termine (almeno 6 mesi) con EBPM per via parenterale;
5. Capacità di esprimere il consenso informato scritto.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Thrombectomy, insertion of a caval filter, or use of a fibrinolytic agent to treat the current (index) episode of DVT and/or PE;
2. More than 72 hours pre-treatment with therapeutic dosages of anticoagulant treatment (LMWH, unfractionated heparin, and fondaparinux per local labeling), oral direct anticoagulants or VKA prior to randomization to treat the current (index) episode;
3. Treatment with therapeutic doses of an anticoagulant other than that used for pretreatment of the current (index) VTE episode prior to randomization;
4. Active bleeding or any contraindication for treatment with LMWH/dalteparin or edoxaban;
5. Indication for dalteparin other than DVT and/or PE;
6. An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 3 or 4 at the time of randomization (Appendix 17.6);
7. Calculated CrCL < 30 mL/min;
8. History of heparin associated thrombocytopenia;
9. Acute hepatitis, chronic active hepatitis, liver cirrhosis;
10. Hepatocelullar injury with concurrent transaminase (ALT/AST > 3 x ULN) and bilirubin (> 2 x ULN) elevations in the absence of a clinical explanation;
11. Life expectancy < 3 months;
12. Platelet count < 50,000/mL;
13. Uncontrolled hypertension as judged by the Investigator (eg, systolic blood pressure (BP) > 170 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg despite antihypertensive treatment);
14. Women of childbearing potential without proper contraceptive measures, and women who are pregnant or breast feeding;
Note: Childbearing potential without proper contraceptive measures (ie, a method of contraception with a failure rate < 1 % during the course of the study including the observational period). These methods of contraception according to the note for guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human trials for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95, modification) include consistent and correct use of hormone containing implants and injectables, combined oral contraceptives, hormone containing intrauterine devices, surgical sterilization, sexual abstinence, and vasectomy for the male partner).
15. Chronic treatment with non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including both cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2
(COX-2) inhibitors for ≥ 4 days/week anticipated to continue during the study;
16. Treatment with aspirin in a dosage of more than 100 mg/per day or dual antiplatelet therapy (any 2 antiplatelet agents including aspirin plus any other oral or intravenous [IV] antiplatelet drug) anticipated to continue during the study;
17. Treatment with the P-gp inhibitors ritonavir, nelfinavir, indinavir, or saquinavir anticipated to continue during the study;
18. Systemic use of the P-gp inhibitors ketoconazole, itraconazole, erythromycin, azithromycin or clarithromycin at the time of randomization; subsequent use is permitted;
19. Subjects with any condition that as judged by the Investigator would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study.
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1. Trombectomia, inserimento di un filtro cavale, oppure uso di un agente fibrinolitico per trattare l’episodio corrente (indice) di TVP e/o EP;
2. Più di 72 ore prima del trattamento con dosaggi terapeutici di trattamento anticoagulante (EBPM, eparina non frazionata e fondaparinux secondo l’etichettatura locale), anticoagulanti orali diretti o AVK prima della randomizzazione per trattare l’episodio (indice) corrente;
3. Trattamento con dosi terapeutiche di un anticoagulante diverso da quello usato per il pre-trattamento dell’episodio di TEV corrente (indice) prima della randomizzazione;
4. Emorragia attiva o qualsiasi controindicazione al trattamento con EBPM/dalteparina o edoxaban;
5. Indicazioni per dalteparina diverse da TVP e/o EP;
6. Stato di validità dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 3 o 4 al momento della randomizzazione (Appendice 17.6);
7. Clearance della creatinina (Creatinine Clearance, CrCL) < 30 ml/min;
8. Anamnesi di trombocitopenia associata a eparina;
9. Epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi epatica;
10. Lesione epatocellulare con aumenti concorrenti di transaminasi (ALT/AST > 3 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN]) e bilirubina (> 2 x ULN) in assenza di spiegazione clinica;
11. Aspettativa di vita < 3 mesi;
12. Conta piastrinica < 50.000/ml;
13. Ipertensione incontrollata secondo la stima dello sperimentatore (es. pressione sanguigna [PS] sistolica > 170 mmHg o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg nonostante il trattamento antipertensivo);
14. Donne potenzialmente fertili senza misure contraccettive adatte e donne in gravidanza o che allattano.
Nota: donne potenzialmente fertili senza misure contraccettive adatte (vale a dire, un metodo contraccettivo con una percentuale di fallimento < 1% durante la durata dello studio, incluso il periodo osservazionale). Questi metodi contraccettivi secondo la nota indicativa sugli studi di sicurezza non clinici per la conduzione di sperimentazioni sugli esseri umani per i prodotti farmaceutici (CPMP/ICH/286/95, modifica) includono un uso corretto e continuo di contraccettivi impiantati e iniettabili che contengono ormoni, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini che contengono ormoni, sterilizzazione chirurgica, astinenza sessuale e vasectomia per il compagno;
15. Trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non aspirinici, inclusi inibitori della cicloossigenasi-1 (COX-1) e cicloossigenasi-2 (COX-2) per ≥ 4 giorni/settimana che si prevede di continuare durante lo studio;
16. Trattamento con aspirina in un dosaggio superiore a 100 mg/al giorno o doppia terapia antipiastrinica (2 agenti antipiastrinici qualsiasi inclusa l’aspirina più qualsiasi altro farmaco antipiastrinico per via orale o endovenosa [EV]) che si prevede di continuare durante lo studio;
17. Trattamento con gli inibitori della glicoproteina P (P-gp) ritonavir, nelfinavir, indinavir o saquinavir che si prevede di proseguire durante lo studio;
18. Uso sistemico degli inibitori di P-gp chetoconazolo, itroconazolo, eritromicina, azitromicina o claritromicina al momento della randomizzazione; l’uso successivo è consentito;
19. Soggetti con qualsiasi condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio maggiore di danno se ha partecipato allo studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary study outcome is the composite of recurrent
VTE, and major bleeding.
Recurrent VTE is either:
-symptomatic confirmed (new) DVT or (new) PE;
-unsuspected (new) proximal DVT of the legs or unsuspected (new) PE located in segmental or more proximal arteries:
Unsuspected DVT or PE are thrombi that are detected during imaging testing performed for other reasons (eg, computed tomography (CT) for cancer staging) and not for suspicion of DVT or PE.
-fatal PE (including unexplained death for which PE cannot be ruled out).
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L’esito primario dello studio è costituito dal composito di TEV ricorrente ed emorragia maggiore.
La TEV ricorrente dovrà essere:
- TVP sintomatica confermata (di nuova insorgenza) o EP (di nuova insorgenza);
- TVP prossimale insospettabile (di nuova insorgenza) delle gambe o EP insospettabile (di nuova insorgenza) situata nelle arterie segmentali o più prossimali:
TVP o EP insospettabili sono trombi rilevati durante gli esami di diagnostica per immagini effettuati per altri motivi (es. tomografia computerizzata [TAC] per la stadiazione del cancro) e non per sospetto di TVP o EP;
- EP fatale (compresa la morte inspiegabile, per cui non possa escludersi l’EP).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Recurrent VTE;
-Major bleeding;
-CRNM bleeding;
-Major + CRNM bleeding;
-Event-free survival, defined as the proportion of subjects over time free of recurrent VTE, major bleeding events, and death;
-VTE-related death;
-Mortality from all causes;
-Recurrent DVT;
-Recurrent PE;
-Healthcare resource utilization for potential
recurrent VTE and bleed events. |
- TEV ricorrente;
- Emorragia maggiore;
- Emorragia NMCR;
- Emorragia maggiore + NMCR;
- Sopravvivenza priva di eventi, definita come la proporzione di soggetti nel corso del tempo privi di TEV ricorrente, eventi di emorragia maggiore e decesso;
- Decesso correlato a TEV;
- Mortalità per tutte le cause;
- TVP ricorrente;
- EP ricorrente;
- Utilizzo delle risorse sanitarie per TEV potenziale ricorrente ed eventi emorragici.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 79 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Once 1000 subjects are randomized, a global End-of-Treatment (EOT) date will be established that ensures a minimum of 6 months of study treatment and follow-up for the final subject(s) randomized. All subjects will permanently discontinue study treatment on or before the EOT date. |
| Una volta completata la randomizzazione di 1.000 soggetti sarà definita una data di fine trattamento (EOT) globale che assicuri un minimo di 6 mesi di trattamento dello studio e follow-up per il o gli ultimi soggetti randomizzati. Tutti i soggetti interromperanno definitivamente il trattamento dello studio alla data o prima della visita EOT. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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