Clinical Trial Results:
A PHASE 3B, PROSPECTIVE, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, BLIND EVALUATOR (PROBE) STUDY EVALUATING THE EFFICACY AND SAFETY OF (LMW) HEPARIN/EDOXABAN VERSUS DALTEPARIN IN VENOUS THROMBOEMBOLISM ASSOCIATED WITH CANCER
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Summary
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EudraCT number |
2014-004708-30 |
Trial protocol |
HU CZ BE IT DE ES AT NL |
Global end of trial date |
15 Sep 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Oct 2018
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First version publication date |
12 Oct 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
DU176b-D-U311
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02073682 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
IND number: 63,266 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Daiichi Sankyo, Inc.
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Sponsor organisation address |
211 Mt. Airy Road, Basking Ridge, United States, 07920
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Public contact |
Daiichi Sankyo US Contact for Clinical Trial Results, Daiichi Sankyo, Inc., 1 908-992-6400, CTRinfo@DSI.com
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Scientific contact |
Daiichi Sankyo US Contact for Clinical Trial Results, Daiichi Sankyo, Inc., 1 908-992-6400, CTRinfo@DSI.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Oct 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Sep 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate the non-inferiority of edoxaban (preceded by a short course of LMWH) compared with dalteparin for the prevention of the combined outcome of recurrent venous thromboembolism (VTE) or major bleeding in subjects with VTE associated with cancer during a 12-month study period. If non-inferiority is established, LMWH/edoxaban will be compared with dalteparin for superiority.
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Protection of trial subjects |
This trial was conducted in accordance with the ethical principles of Good Clinical Practice, according to the ICH Harmonized Tripartite Guideline.
The study oversight was managed by a Steering Management Coordinating Committee (SMCC) whose members were country coordinators, as well as non-voting representatives of the Sponsor and Academic Research Organization (ARO). In this study, ITREAS functioned as the ARO.
An Executive Committee to the SMCC had a scientific advisory function and was not involved in operational matters.
Ongoing study oversight and management was the responsibility of a joint supervisory committee. The members of this committee were the chairman and co-chair of the SMCC and designated representatives from the Sponsor, Contract Research Organization (CRO), and ARO.
An independent Clinical Events Committee (CEC) was established to objectively adjudicate and categorize the presenting index diagnosis, VTE outcomes, cardiovascular events, bleeding events, selected hepatic events, and death. Adjudicators were blinded to subject treatment allocation.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 Jul 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 118
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 122
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 90
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 207
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 200
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Worldwide total number of subjects |
1046
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EEA total number of subjects |
582
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
507
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From 65 to 84 years |
521
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85 years and over |
18
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Recruitment
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Recruitment details |
1050 patients were randomized from 114 sites in Western Europe (31), Central Europe (11), South Europe (36), Australia/New Zealand (13) and North America (23) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Of 1050 patients randomized, 1046 took study drug and were included in the modified Intent to Treat (mITT) and Safety Analysis Sets | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Edoxaban | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After 5 days of low molecular weight heparin (LMWH), edoxaban treatment daily | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Edoxaban
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DU-176b
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
After the 5 day treatment with LMWH, patients receive edoxaban 60 mg once daily (QD) as 2 × 30 mg tablets (or 1 x 30 mg tablet QD for patients requiring dose adjustment) for the remainder of the treatment period.
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Investigational medicinal product name |
Low molecular weight heparin (LMWH)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Therapeutic doses of subcutaneous LMWH were administered for at least 5 days; this 5-day period may have included the pre-randomization LMWH (if applicable). The choice of parenteral LMWH was up to the treating physician.
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Arm title
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Dalteparin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Dalteparin treatment daily | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dalteparin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Dalteparin was administered via subcutaneous injection at a dose of 200 IU/kg (maximum daily dose 18,000 IU) for 30 days, and at a dose of 150 IU/kg from Day 31 to the end of treatment.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Edoxaban
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Reporting group description |
After 5 days of low molecular weight heparin (LMWH), edoxaban treatment daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dalteparin
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Reporting group description |
Dalteparin treatment daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Edoxaban
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Reporting group description |
After 5 days of low molecular weight heparin (LMWH), edoxaban treatment daily | ||
Reporting group title |
Dalteparin
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Reporting group description |
Dalteparin treatment daily | ||
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End point title |
Number of Patients With Adjudicated Recurrent Venous Thromboembolism (VTE) or Major Bleeding Event | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 months
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Statistical analysis title |
Non-Inferiority Analysis - VTE or Major Bleed | |||||||||
Comparison groups |
Edoxaban v Dalteparin
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Number of subjects included in analysis |
1046
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [1] | |||||||||
P-value |
= 0.0056 | |||||||||
Method |
Cox proportional hazard | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Point estimate |
0.97
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.696 | |||||||||
upper limit |
1.359 | |||||||||
| Notes [1] - Edoxaban was considered non-inferior to dalteparin if the upper limit of the two-sided 95% confidence interval (CI) for the hazard ratio ([LMW] Edoxaban to Dalteparin) was less than 1.5. |
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Statistical analysis title |
Superiority analysis - VTE or Major Bleed | |||||||||
Statistical analysis description |
The HR, two-sided CI and superiority p-value for pairwise comparisons versus Dalteparin are based on the Cox proportional hazard model including treatment and the two stratification factors as covariates: the dichotomized bleeding risk and the dichotomized dose-adjustment factor.
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Comparison groups |
Edoxaban v Dalteparin
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Number of subjects included in analysis |
1046
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.8712 | |||||||||
Method |
Cox proportional hazard | |||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Number of Patients With Adjudicated Major Bleeding Events While on Treatment | |||||||||
End point description |
The primary safety endpoint was major bleeding events during the On-Treatment Study Period (defined as on-study drug or up to 3 days after the last dose of study drug).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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Statistical analysis title |
Cox regression with counting process approach | |||||||||
Statistical analysis description |
The HR, 2-sided CI and p-value are based on the Cox regression model with counting process approach for on-treatment including treatment and the 2 stratification factors as covariates: the dichotomized bleeding risk and the dichotomized dose-adjustment factor.
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Comparison groups |
Edoxaban v Dalteparin
|
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Number of subjects included in analysis |
1046
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.0254 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
2
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
1.089 | |||||||||
upper limit |
3.657 | |||||||||
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End point title |
Number of Patients With Recurrent VTE During the Overall Study Period | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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Statistical analysis title |
Superiority - VTE Overall Study Period | |||||||||
Statistical analysis description |
The HR, 2-sided CI, and p-value are based on the Cox proportional hazard model including treatment and the 2 stratification factors as covariates: the dichotomized bleeding risk and the dichotomized dose-adjustment factor.
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Comparison groups |
Edoxaban v Dalteparin
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1046
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.0931 | |||||||||
Method |
Cox proportional hazard | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Point estimate |
0.71
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.476 | |||||||||
upper limit |
1.059 | |||||||||
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End point title |
Number of Patients with Additional Categorical Secondary Endpoints during the Overall Study Period | |||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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|||||||||||||||||||||
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
12 months
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Edoxaban
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Reporting group description |
After 5 days of low molecular weight heparin (LMWH), edoxaban treatment daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dalteparin
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Reporting group description |
Dalteparin treatment daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Jun 2015 |
Addendum A (Protocol V3.0), dated 16 Jun 2015, made the following changes:
- Addendum A incorporated changes based on feedback from the Czech Republic Health Authorities. This country-specific addendum applied to all
Czech Republic sites and subjects enrolled into DU176b-D-U311 |
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17 Dec 2015 |
Amendment 1 (Protocol V2.0), dated 17 Dec 2015, made the following changes:
- The number of study sites was increased
- Frequency of liver function test monitoring was reduced
- A hierarchal process for statistical analysis was described
- Minor inconsistencies throughout the protocol were corrected in order to add clarity to the text/study procedures
- Protocol title was changed |
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11 Jan 2016 |
Amendment 2 (Protocol V3.0), dated 11 Jan 2016, made the following changes:
- The updated protocol title in Version 2.0 was reverted back to original as in Version 1.0 (A Phase 3b, prospective, randomized, open-label, blind evaluator (PROBE) study evaluating the efficacy and safety of LMW heparin/edoxaban versus dalteparin in VTE associated with cancer) |
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Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
