| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de Pulmón No Microcítico Metastásico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Cáncer de Pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The study is divided into 2 parts. Part A is the Phase 1b portion of the trial and Part B is the Phase 3 portion of the trial. Once the Assessment Committee (AC) has completed the DLT assessment for Part A, the outcome of those results will confirm the Part B dose and Part B enrollment will proceed.
The objective(s) for each part are as follows:
Part A: The objective of Part A is to assess the safety and tolerability of ramucirumab when administered in combination with erlotinib as therapy in previously untreated patients with EGFR mutation-positive metastatic NSCLC.
Part B: The primary objective of Part B is to compare the PFS of ramucirumab administered in combination with erlotinib versus placebo in combination with erlotinib in previously untreated patients with EGFR mutation-positive metastatic NSCLC. |
El estudio se divide en 2 partes. La parte A es la porción de fase 1b del ensayo, mientras que la parte B es la porción de fase 3 del ensayo. Una vez que el Comité de Evaluación (CE) haya completado la evaluación de las TLD de la parte A, el resultado de dicha evaluación confirmará la dosis de la parte B, y se procederá con el reclutamiento en la parte B.
El/los objetivo/s para cada parte es/son el/los siguientes:
Parte A: El objetivo de la parte A es evaluar la seguridad y tolerabilidad de ramucirumab cuando se administra en combinación con erlotinib a pacientes con CPNM metastásico que presenten mutaciones del EGFR y que no hayan recibido tratamiento previo.
Parte B: El objetivo principal de la parte B es comparar la SSP cuando se
administra ramucirumab en combinación con erlotinib (comparado con la administración de placebo y erlotinib), en pacientes con CPNM
metastásico que presenten mutaciones del EGFR y que no hayan recibido tratamiento previo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of Part B are to compare ramucirumab administered in combination with erlotinib versus placebo administered in combination with erlotinib for:
? safety and toxicity profile
? overall survival (OS)
? objective response rate (ORR) (complete response [CR] + partial response [PR])
? disease control rate (DCR) (CR + PR + stable disease [SD])
? duration of response (DOR)
? pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of ramucirumab
? patient-reported outcomes (using Lung Cancer Symptom Scale [LCSS] and EuroQol 5 dimension, 5-level questionnaire [EQ 5D-5L])
There are no secondary objectives planned for Part A in this study. |
Los objetivos secundarios de la parte B son comparar ramucirumab administrado en combinación con erlotinib contra placebo administrado
en combinación con erlotinib para:
?Perfil de toxicidad y seguridad
?Supervivencia global (SG)
?Tasa de respuestas objetivas (TRO) (respuestas completas [RC] +
respuestas parciales [RP])
?Tasa de control de la enfermedad (TCE) (RC + RP + enfermedad estable
[EE])
?Duración de la respuesta (DdR)
?Farmacocinética (FC) e inmunogenicidad de ramucirumab
?Resultados notificados por los pacientes (de acuerdo con la Escala de
Síntomas del Cáncer de Pulmón [LCSS] y el cuestionario EuroQol de 5
dimensiones y 5 niveles [EQ 5D-5L])
En la parte A de este estudio no está previsto incluir ningún objetivo
secundario |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Protocol Addendum I4T-MC-JVCY(1)
A Multicenter, Randomized, Double-Blind Study of Erlotinib in Combination with Ramucirumab or Placebo in Previously Untreated Patients with EGFR Mutation-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
This addendum (1) to the main protocol is specific for sites participating in the drug-drug interaction (DDI) substudy in Part B of Study I4T-MC-JVCY (JVCY).
The rationale of this addendum (1) is to add a secondary objective to assess whether co administration with ramucirumab affects pharmacokinetics of erlotinib. Additional pharmacokinetic (PK) samples for DDI investigation will be collected from approximately 15 patients from each arm. |
Adenda al protocolo I4T-MC-JVCY(1)
Estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, en el que se evalúa
erlotinib en combinación con ramucirumab o placebo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico y mutaciones activadoras
de EGFR, previamente sin tratar
Esta adenda (1) al protocolo principal es específica para aquellos centros
que participen en el subestudio de interacción farmacológica (IF) en la
parte B del estudio I4T-MC-JVCY (JVCY).
El objetivo de esta adenda (1) es añadir un objetivo secundario para evaluar si la coadministración de ramucirumab afecta la farmacocinética de erlotinib. Se recogerán muestras farmacocinéticas (FC) adicionales de
unos 15 pacientes de cada grupo para investigar las IF. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
* The patient has cytologically or histologically confirmed diagnosis of Stage IV NSCLC as defined by the American Joint Committee on Cancer Staging Criteria for Lung Cancer (AJCC 7th edition 2009)
* The patient must be eligible for first-line treatment with erlotinib based on previously documented evidence of tumor that has EGFR exon 19 deletion or exon 21 (L858R) substitution mutation.
* The patient has at least one or more measurable lesion attributed to NSCLC , documented by computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI), as defined by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
* The patient has Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1
* Prior radiation therapy is allowed
* The patient has adequate hematologic and organ function
* Eligible patients of reproductive potential (both sexes) must agree to use adequate contraceptive methods (hormonal or barrier methods) during the study period and for at least 12 weeks after the last dose of study therapy.
* The patient has resolution to Grade ?1 (except alopecia), by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), v4.0, of all clinically significant toxic effects of prior locoregional therapy, surgery, or other anticancer therapy.
* The patient has a life expectancy of at least 3 months and, in the judgment of the investigator, will be able to complete at least 2 cycles of treatment. |
* El paciente presenta un diagnóstico de CPNM en estadio IV, confirmado citológica o histológicamente, de acuerdo con los Criterios de Estadificación para el Cáncer de Pulmón del American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7ª edición, 2009) (Edge et al. 2009).
* El paciente deberá considerarse idóneo para recibir tratamiento de primera línea con erlotinib, por haberse documentado anteriormente que presentan tumores con deleciones en el exón 19 o mutaciones por sustitución (L858R) en el exón 21 del EGFR
* En el momento de inclusión en el estudio el paciente presenta al menos una o más de una lesión mensurable atribuida/s al CPNM, documentada/s mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), de conformidad con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1
* El paciente presenta una categoría funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (CF ECOG) de 0 o 1
* Se permite la administración de radioterapia previa
* El paciente presenta una función hematológica y una función orgánica adecuadas
* Los pacientes (de ambos sexos) que se consideren idóneos y presenten capacidad reproductora deberán estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera), tanto
durante el período del estudio como al menos durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
* Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos (con la excepción de los casos de alopecia) de los tratamientos locorreginonales,
intervenciones quirúrgicas u otros tratamientos antineoplásicos previos
deben haberse resuelto a un grado ? 1, de acuerdo con los Criterios
Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del National
Cancer Institute (CTCAE NCI), versión v4.0
* El paciente presenta una esperanza de vida de al menos 3 meses y, de
acuerdo con el criterio del investigador, será capaz de completar al menos 2 ciclos de tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
* The patient has known T790M EGFR mutation
* The patient has known leptomeningeal carcinomatosis, uncontrolled/unstable spinal cord compression, or brain metastases
* The patient has undergone major surgery within 28 days or subcutaneous venous access device placement within 7 days prior to enrollment. Any patient with postoperative bleeding complications or wound complications from a surgical procedure performed in the last 2 months will be excluded
* The patient has pleural effusion, pericardial fluid, or ascites requiring drainage every other week or more frequently
* The patient has superior vna cava syndrome
* The patient has clinically relevant congestive heart failure [NYHA] II-IV; or symptomatic or poorly controlled cardiac arrhythmia
* The patient has a serious illness or medical condition including Cirrhosis at a level of Child-Pugh Class B (or worse) or cirrhosis (any degree) and a history of hepatic encephalopathy or clinically meaningful ascites resulting from cirrhosis and requiring ongoing treatment with diuretics and/or paracentesis. Patients with a history of hepatorenal syndrome should also be excluded.
* The patient has uncontrolled hypertension
* The patient is being treated with CYP3A4 inducers or strong/moderate inhibitors
* The patient is receiving therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs for more than 2 months or other antiplatelet agents. Aspirin use at doses up to 325 mg/day is permitted
* The patient has a history of gross hemoptysis within 2 months
* The patient has significant bleeding disorders, vasculitis, or experienced Grade 3/4 GI bleeding within 3 months
* The patient has radiologically documented evidence of major blood vessel invasion or encasement by cancer
* The patient has radiographic evidence of intratumor cavitation, regardless of tumor histology
* The patient has a history of GI perforation, peptic ulceration, diverticular disease, and/or fistulae within 6 months
* The patient has a bowel obstruction, history or presence of inflammatory enteropathy or extensive intestinal resection, Crohn's disease, ulcerative colitis, or chronic diarrhea
* The patient has experienced any arterial thrombotic event, including myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack, within 6 months
* The patient has any known significant ophthalmologic abnormalities of the surface of the eye
* The patient requires daily use of prescription or over-the-counter proton pump inhibitors
* The patient had any prior anticancer therapy for Stage IIIB/IV NSCLC
* The patient has any evidence of clinically active interstitial lung disease. Asymptomatic patients with chronic, stable, radiographic changes are eligible
* The patient has preexisting idiopathic pulmonary fibrosis as evidenced by CT scan/X-ray at baseline; have or had any disease of acute lung injury, idiopathic pulmonary fibrosis, or pneumoconiosis evident on an X-ray; have or had any disease of radiation pneumonia or drug-induced pneumonia
* The patient has SPO2 < 94 (room air) |
* El paciente presenta la mutación T790M en el EGFR
* El paciente presenta carcinomatosis leptomeníngea, compresión no
controlada/inestable de la médula espinal o metástasis cerebrales
* El paciente se ha sometido a una intervención de cirugía mayor en el
transcurso de los 28 días previos al reclutamiento, o se le ha colocado un
dispositivo de acceso venoso subcutáneo en el transcurso de los 7 días previos al reclutamiento. Se excluirá a cualquier paciente que presente complicaciones hemorrágicas tras una operación, o complicaciones de cicatrización de una herida tras un procedimiento quirúrgico que se
hubiera realizado en los 2 últimos meses
* El paciente presenta derrame pleural, fluido pericárdico o ascitis que
requiera drenaje cada dos semanas o con mayor frecuencia
* El paciente presenta síndrome de la vena cava superior
* El paciente presenta insuficiencia cardiaca congestiva clínicamente
relevante (clases II-IV, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association [NYHA] o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada
* El paciente presenta una enfermedad o condición médica grave que incluye cirrosis (grado Child-Pugh B [o peor grado]) o cirrosis (cualquier
grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa que se haya producido como resultado de la cirrosis y que aún requiera tratamiento con diuréticos y/o paracentesis. Los pacientes que presenten antecedentes de síndrome hepatorrenal deberían ser
también excluidos
* El paciente presenta hipertensión sin controlar
* El paciente está recibiendo tratamiento con inductores del CYP3A4 o
inhibidores fuertes/moderados de este
* El paciente está recibiendo tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos durante más de 2 meses u otros fármacos antiplaquetarios. Se permite la administración de dosis de hasta 325
mg/día de aspirina
* El paciente presenta antecedentes de hemoptisis intensa en el
transcurso de los 2 meses previos al reclutamiento
* El paciente presenta trastornos hemorrágicos significativos, vasculitis
o ha experimentado hemorragia GI de grado 3/4 en el transcurso de los
3 meses previos al reclutamiento
* El paciente presenta indicios documentados radiológicamente de
invasión o encapsulamiento de los vasos sanguíneos mayores por el
cáncer
* El paciente presenta antecedentes de perforación GI, úlcera péptica,
enfermedad diverticular y/o fístulas en el transcurso de los 6 meses previos al reclutamiento
* El paciente presenta obstrucción intestinal, antecedentes o presencia
de enteropatía inflamatoria o resección intestinal extensiva (hemicolectomía o resección extensiva del intestino delgado con diarrea
crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica
* El paciente ha experimentado cualquier episodio trombótico arterial,
entre otros, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en el transcurso de los 6 meses previos al reclutamiento
* El paciente presenta cualquier alteración oftalmológica significativa de la superficie del ojo
* El paciente requiere el uso diario de inhibidores de la bomba de protones
* El paciente ha recibido cualquier tratamiento antineoplásico previo
para el CPNM en estadio IIIB/IV
* El paciente presenta cualquier indicio de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa. Los pacientes asintomáticos y que presenten alteraciones radiológicas crónicas y estables se considerarán idóneos
* El paciente presenta fibrosis pulmonar idiopática preexistente, de
acuerdo con los resultados de la TC/radiografía realizada en el momento
basal; presenta o ha presentado cualquiera de las siguientes
enfermedades: una lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática
o pneumoconiosis, de acuerdo con los resultados de una radiografía;
presenta o ha presentado neumonía por radiación o neumonía inducida
por fármacos
* El paciente presenta una SPO2 < 94 (condiciones ambientales normales). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A: single arm to determine the recommended dose for Phase 3 part.
Two cohorts of patients will be enrolled to assess the safety and tolerability of ?ramucirumab 10 mg/kg q2w + erlotinib 150 mg daily?.
Part B: Progression Free Survival (PFS) |
Parte A: brazo para determinar la dosis recomendada en la parta de la
Fase 3
Se reclutarán dos cohortes de pacientes para evaluar la seguridad y la
tolerabilidad de 'ramucirumab 10 mg/kg, cada 2 semanas + erlotinib
150 mg diarios.
Parte B: Supervivencia Sin Progresión (SSP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A completion is considered when the DLT assessment has been completed.
Part B: After 320 PFS events for approximately 450 patients have been reported.
PFS is measured from the date of randomization to the date of radiographic documentation of progression (as defined by RECIST v. 1.1) based on investigator assessment, or the date of death due to any cause, whichever is earlier. |
La Parte A se considerará finalizada cuando la evaluacion de la TLD se
haya completado
Parte B: despues de ser reportados 320 eventos de SSP en aproximadamente 450 pacientes. La supervivencia sin progresión (SSP)
se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización
hasta la fecha en la que se documente radiológicamente la progresión
(de acuerdo con los criterios RECIST v 1.1) y la evaluación del investigador o la fecha de fallecimiento por cualquier causa, lo que acontezca antes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? overall survival (OS) defined as the time from the date of randomization until the date of death from any cause
? objective response rate (ORR) (complete response [CR] + partial response [PR]) defined as the proportion of randomized patients achieving a best overall response of PR or CR, from randomization to disease progression.
? disease control rate (DCR) (CR + PR + stable disease [SD]) defined as the proportion of randomized patients achieving a best overall response of PR or CR or SD, from randomization to disease progression.
? duration of response (DOR) defined from the date of first documented CR or PR (responder) to the date of objective progression or the date of death due to any cause, whichever is earlier.
? pharmacokinetics (PK) of ramucirumab: Cmin and concentrations at 1 hour post end of infusion (approximately maximum concentration [Cmax])
? Number of patients with Anti-Ramucirumab antibodies - Correlation to ramucirumab drug level, activity, and safety
? Change from baseline on the Lung Cancer Symptom Scale [LCSS] - time to deterioration (TtD) for each of the 9 items
? Change from baseline on the EuroQoL 5-dimension, 5-Level Questionnaire (EQ-5D-5L): -Descriptive statistics for the 5 dimensions, index, and VAS calculated for each assessment period
? Resource Utilization - Hospitalizations, transfusions, and concomitant medications during the study treatment period or during the 30-day short-term follow-up period |
* La SG se define como el período de tiempo transcurrido desde la
aleatorización hasta la fecha del fallecimiento por cualquier causa.
* Tasa de respuestas objetivas (TRO) (respuestas completas [RC] + respuestas parciales [RP]) definida como la proporción de pacientes
aleatorizados que alcancen una mejor respuesta global de RC o RP desde
la aleatorizacion hasta la progresion de la enfermedad.
* Tasa de control de la enfermedad (TCE) (RC + RP + enfermedad
estable [EE]) definido como la proporción de pacientes aleatorizados que alcancen una mejor respuesta global de RC, RP o EE desde la
aleatorizacion hasta la progresion de la enfermedad
* Duración de la respuesta (DdR) definido como el período comprendido
entre la fecha en la que se documente por primera vez la RC o la RP
(respondedor) hasta la fecha en la que se determine la progresión objetiva de la enfermedad, o hasta la fecha de muerte por cualquier causa, lo que acontezca en primer lugar.
* Farmacocinética (FC) de ramucirumab: se evaluará la concentración mínima de ramucirumab (Cmín) y la concentración 1 hora después del
final de la infusión de ramucirumab (aproximadamente la concentración
máxima [Cmáx])
* Número de pacientes con anticuerpos frente a ramucirumab. Se
evaluará la relación entre la presencia de anticuerpos frente a ramucirumab y la concentración, actividad y seguridad de ramucirumab
* Las evaluaciones mediante la escala LCSS se utilizarán principalmente
para calcular el tiempo hasta el deterioro (ThD) para cada uno de los 9
ítems
* Cambio desde el momento basal en la Escala de Síntomas del Cáncer
de Pulmón [LCSS] y el cuestionario EuroQol de 5 dimensiones y 5 niveles
[EQ-5D-5L])- estadísticos descriptivos para las 5 dimensiones, el índice y la EAV
*Utilización de recursos: hospitalizaciones, transfusiones y medicaciones concomitantes durante el periodo de tratamiento o durante los 30 días del periodo de seguimiento a corto plazo. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After at least 300 OS events have been reported |
| Cuando se hayan producido al menos 300 eventos de SSG |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Patients reported outcomes
Immunogenicity
Other translational research not reported above: IHC |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima Visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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