| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatocellular Carcinoma |
| Carcinoma Epatocellulare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatic Cancer |
| Cancro Epatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to compare overall survival (OS) for ramucirumab versus placebo in patients with advanced HCC after intolerance or progression on prior sorafenib treatment.
The primary objective of the open-label, nonrandomized, expansion cohort (Open-label Cohort) is to evaluate the safety profile of ramucirumab in patients with advanced HCC after prior systemic therapy other than prior sorafenib |
L’obiettivo primario è confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) con ramucirumab verso placebo in pazienti affetti da HCC avanzato dopo intolleranza o progressione con precedente trattamento con sorafenib.
L’obiettivo primario della coorte di espansione, non randomizzata, in aperto (coorte in aperto) è la valutazione del profilo di sicurezza di ramucirumab in pazienti con HCC avanzato dopo precedente terapia sistemica diversa da sorafenib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to evaluate:
• Progression-free survival (PFS)
• Time to radiographic progression (TTP)
• Objective response rate (ORR)
• Safety profile of ramucirumab
• Ramucirumab pharmacokinetics (PK)
• Immunogenicity of ramucirumab
• Time to deterioration in Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) Hepatobiliary Symptom Index-8 (FHSI-8)
• Time to deterioration in Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS)
• Other patient-reported outcome (PRO) measures of disease-specific symptoms and health related quality of life
The secondary objectives of the Open-label Cohort are to evaluate:
• overall survival (OS)
• progression-free survival (PFS)
• time to radiographic progression
• objective response rate
• ramucirumab pharmacokinetics
• immunogenicity of ramucirumab
• patient-reported outcome (PRO) measures of disease-specific symptoms and
• health-related quality of life |
Gli obiet.sec. dello studio consistono in valutaz. di:
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Tempo alla progressione radiografica (TTP)
• Tasso di risposta obiettiva (ORR)
• Profilo di sicurezza di ramucirumab
• Farmacocinetica (PK) di ramucirumab
• Immunogenicità di ramucirumab
• Tempo al deterioramento nel questionario
(FACT) Hepatobiliary Symptom Index-8 (FHSI-8)
• Tempo al deterioramento nel PS secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)
• Altre mis. di outcome riferito dal paz. (PRO) per sint. spec. della malat e qual. di vita correlata alla salute
Gli obiettivi secondari della coorte in aperto consistono nella valutazione di:
• sopravvivenza globale (OS)
• sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• tempo alla progressione radiografica
• tasso di risposta obiettiva
• farmacocinetica di ramucirumab
• immunogenicità di ramucirumab
• misure degli esiti riferiti dai pazienti (PRO) per sintomi specifici della malattia e
• qualità di vita correlata alla salute |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] The patient has a diagnosis of HCC based on either:
a. histopathologic or cytologic findings
b. in the absence of histologic confirmation, a diagnosis of cirrhosis and HCC with classical imaging characteristics (that is, at least a 3-phase liver protocol CT or MRI and a lesion that demonstrates arterial hyperenhancement and washes out in the venous phase).
[2] The patient received sorafenib treatment for at least 14 days and discontinued sorafenib treatment =14 days prior to randomization.
[3] The patient experienced radiographically confirmed disease progression during or after discontinuation of sorafenib therapy or discontinued sorafenib treatment because of intolerance despite appropriate sorafenib management and supportive care.
[4] The patient received sorafenib as the only systemic therapeutic intervention for advanced HCC.
[5] The patient has =1 measurable lesion per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 (Eisenhauer et al. 2009) that has not been previously treated with locoregional therapy.
[6] The patient is ¿18 years of age or of an age acceptable according to local regulations, whichever is older.
[7] The patient has a Child-Pugh score of <7 (Child-Pugh Class A only).
[8] The patient has Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stage C disease or BCLC Stage B disease not amenable to locoregional therapy or refractory to locoregional therapy.
[9] The patient has a baseline AFP = 400 ng/mL, as determined by local laboratory testing.
Inclusion criteria for the Open-label Cohort are:
Protocol Inclusion Criteria [2], [3], and [4] do not apply to the Open-Label Cohort. All other inclusion criteria apply to the Open-Label Cohort.
The following additional Inclusion Criterion apply to the Open-Label Cohort:
-The patient received 1 prior systemic therapy regimen, excluding prior sorafenib, for the treatment of HCC.
-The patient discontinued from prior systemic therapy 14 days prior to enrollment.
-The patient experienced radiographically confirmed disease progression during or after discontinuation of prior systemic therapy or discontinued prior systemic treatment because of intolerance, despite appropriate management and supportive care. |
[1] Il paziente presenta una diagnosi di HCC basata su:
a. reperti istopatologici o citologici
b. in assenza di conferma istologica, una diagnosi di cirrosi e HCC con le tradizionali caratteristiche di imaging (ossia, almeno una RM o una TC del fegato con tecnica trifasica e una lesione che dimostra ipervascolarizzazione arteriosa con wash-out nella fase venosa).
[2] Il paziente è stato sottoposto al trattamento con sorafenib per almeno 14 giorni e ha interrotto il trattamento con sorafenib =14 giorni prima della randomizzazione.
[3] Il paziente ha presentato progressione della malattia confermata radio graficamente durante o dopo l’interruzione della terapia con sorafenib oppure ha interrotto sorafenib per intolleranza nonostante il trattamento appropriato con sorafenib e la terapia di supporto.
[4] Il paziente ha ricevuto sorafenib come unico intervento terapeutico sistemico per HCC avanzato.
[5] Il paziente mostra =1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1 (Eisenhauer et al. 2009), la quale non è stata trattata precedentemente con una terapia locoregionale.
[6] Il paziente ha =18 anni di età o un’età in accordo con le normative locali, quale che sia la maggiore
[7] Il paziente presenta un punteggio <7 secondo la classificazione di Child Pugh (solo classe Child-Pugh A).
[8] Il paziente presenta una malattia allo stadio C secondo il sistema del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) o allo stadio B del BCLC non assoggettabile o refrattaria a terapia locoregionale.
[9] Il paziente presenta un’AFB =400 ng/mL in base ai test del laboratorio locale.
I criteri di inclusione per la coorte in aperto sono:
I criteri di inclusione [2], [3] e [4] previsti dal protocollo non si applicano alla coorte in aperto. Tutti gli altri criteri di inclusione restano validi per la coorte in aperto.
I seguenti criteri di inclusione aggiuntivi si applicano alla coorte in aperto:
-Il paziente ha ricevuto = 2 precedenti terapie sistemica, ad esclusione di sorafenib o chemioterapia per il trattamento dell’HCC.
-Il paziente ha interrotto la precedente terapia sistemica 14 giorni prima dell’arruolamento.
-Il paziente ha presentato progressione della malattia confermata radiograficamente durante o dopo l’interruzione della precedente terapia sistemica o ha interrotto il precedente trattamento sistemico a causa di intolleranza nonostante la gestione appropriata e la terapia di supporto.
-i pazienti che hanno avuto un precedente trapianto di fegato possono essere eleggibili per lo studio dopo consultazione e approvazione del CRP di Lilly. La modifica della dose e l'uso dei regimi immunosoppressivi devono essere effettuati dagli Sperimentatori in accordo al giudizio clinico e alla pratica clinica. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
17] The patient has fibrolamellar carcinoma or mixed hepatocellular
cholangiocarcinoma.
[18] The patient had a previous or has concurrent malignancy. Patients
with carcinoma in situ of any origin and patients with prior malignancies
who are in remission and whose likelihood of recurrence is very low, as
judged by the investigator, may be eligible for this study in consultation
with and approval by the Lilly CRP.
[19] The patient has previously documented brain metastases,
leptomeningeal disease, or uncontrolled spinal cord compression.
[20] The patient has a history of or current hepatic encephalopathy
(any grade) or clinically meaningful ascites. Clinically meaningful
ascites is defined as CTCAE Grade >1 ascites resulting from cirrhosis.
Patients who have been on a stable medical regimen (for =3 months) to
manage ascites are eligible if they show no evidence of ascites on
clinical exam that would require further intervention.
[21] The patient has ongoing or recent (=6 months prior to
randomization) hepatorenal syndrome.
[22] The patient had a prior liver transplant.
[23] The patient received any previous systemic therapy with VEGF
inhibitors or VEGF-Receptor inhibitors (including investigational agents)
other than sorafenib for treatment of HCC.
[24] The patient received any hepatic locoregional therapy (including
radiation, surgery, hepatic arterial embolization, chemoembolization,
radiofrequency ablation, cryoablation, or percutaneous ethanol
injection) following sorafenib or within 28 days prior to randomization.
Use of locoregional therapy prior to sorafenib is allowed.
[25] The patient received radiation to any nonhepatic (for example,
bone) site within 14 days prior to randomization. Prior radiation to
>25% total bone marrow is not allowed.
Protocol Exclusion Criteria [23] and [24] do not apply to the Open-Label Cohort. All other exclusion criteria apply to the Open-Label Cohort.
The following additional Exclusion Criterion applies to the Open-Label Cohort:
-The patient received any hepatic locoregional therapy (including radiation, surgery, hepatic arterial embolization, chemoembolization, radiofrequency ablation, cryoablation, or percutaneous ethanol
injection) following prior systemic therapy or within 28 days prior to randomization. Use of locoregional therapy prior to completion of systemic therapy is allowed.
The following additional Exclusion Criteria apply to patients who received prior immunotherapy (for example, inhibitors of programmed death 1, programmed death ligand 1, and/or cytotoxic T lymphocyte
antigen 4):
-The patient is experiencing, or has experienced, any of the following:
a. any clinically significant Grade 3 immune-related adverse event (irAE)
b. any grade neurologic or ocular irAE
c. any grade immune-related pneumonitis, cardiomyopathy, or hepatitis
-At the time of study enrollment, the patient requires steroids or other immunosuppressive agents (such as anti-thymocyte globulin [ATG] or cyclosporine). |
[17] Il paziente presenta un carcinoma fibrolamellare o un colangiocarcinoma epatocellulare misto.
[18] Il paziente presenta alcune neoplasie maligne concomitanti o precedenti. I pazienti con carcinoma in sito di qualsiasi origine e i pazienti con neoplasie maligne precedenti che sono in fase di remissione e che presentano un rischio di recidiva molto basso, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono essere idonei allo studio previa consultazione e approvazione da parte del responsabile di ricerca clinica di Lilly.
[19] Il paziente presenta metastasi cerebrali documentate precedentemente,
malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale non controllata.
[20] Il paziente mostra una precedente o attuale encefalopatia epatica (di qualsiasi grado) o ascite clinicamente significativa. Si definisce clinicamente rilevante l’ascite di grado CTCAE >1 secondaria a cirrosi.
I pazienti che sono stati sottoposti a regime terapeutico stabile (per = 3 mesi) per il trattamento dell’ascite sono idonei se non mostrano alcuna evidenza di ascite all’esame clinico tale da richiedere un’ulteriore intervento.
[21] Il paziente ha presentato (nei = 6 mesi precedenti la randomizzazione) o presenta la sindrome epatorenale.
[22] Il paziente è stato sottoposto a trapianto di fegato precedentemente.
[23] Il paziente ha ricevuto terapie sistemiche precedenti con inibitori del VEGF
o inibitori dei recettori del VEGF (compresi i farmaci sperimentali) diversi da sorafenib per il trattamento dell’HCC.
[24] Il paziente ha ricevuto terapie epatiche locoregionali (tra cui radioterapia, intervento chirurgico, embolizzazione epatica arteriosa, chemioembolizzazione,
ablazione mediante radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo) in seguito a sorafenib o nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
L’impiego della terapia locoregionale prima del trattamento con sorafenib è consentito.
[25] Il paziente è stato sottoposto a radioterapia in qualsiasi sede non epatica (per esempio, ossea) nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. Il trattamento precedente con radioterapia su >25% dell’intero midollo osseo non è consentito.
I criteri di esclusione per la coorte in aperto sono:
I criteri di esclusione [22], [23] e [24] previsti dal protocollo non si applicano alla coorte in aperto. Tutti gli altri criteri di esclusione restano validi per la coorte in aperto.
Il seguente criterio di esclusione aggiuntivo si applica alla coorte in aperto:
-Il paziente ha ricevuto terapie locoregionali epatiche (tra cui radioterapia, intervento chirurgico, embolizzazione epatica arteriosa, chemioembolizzazione, ablazione mediante radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo) in seguito a precedente terapia sistemica o nei 28 giorni precedenti la randomizzazione. L’impiego della terapia locoregionale prima del completamento della terapia sistemica è consentito.
I seguenti criteri di esclusione aggiuntivi si applicano ai pazienti sottoposti a precedente immunoterapia (ad esempio, inibitori della proteina di morte programmata di tipo 1, ligando 1 della proteina di morte programmata, e/o antigene 4 dei linfociti T citotossici):
-Il paziente sperimenta, o ha sperimentato, uno dei seguenti eventi:
a. qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ¿ 3 clinicamente significativo
b. irAE oculari o neurologici di qualsiasi grado
c. polmonite, cardiomiopatia o epatite immuno-correlate di qualsiasi grado
-Al momento dell’arruolamento nello studio, il paziente ha bisogno di steroidi o di altri agenti immunosoppressori (quali globulina antitimocita [ATG] o ciclosporina). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Compare ramucirumab versus placebo in terms of OS in patients with
advanced HCC after intolerance or progression on prior sorafenib
Primary end point of the Open-label Cohort is to evaluate the safety
profile of ramucirumab in patients with advanced HCC after prior
systemic therapy other than prior sorafenib. |
Confrontare ramucirumab rispetto a placebo in termini di OS in pazienti con HCC avanzato dopo intolleranza o progressione con precedente trattamento con sorafenib.
L’endpoint primario della coorte in aperto è la valutazione del profilo di sicurezza di ramucirumab in pazienti con HCC avanzato dopo precedente terapia sistemica diversa da sorafenib. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis will be performed after approximately 221 deaths have been observed.
The primary endpoint for Open-label Cohort will be assessed after all patients enrolled in the Open-Label Cohort have completed at least 3 cycles of ramucirumab or discontinued for any reason. |
L'analisi primaria sarà eseguita dopo che saranno stati osservati circa 221 decessi.
L’endpoint primario per la coorte in aperto sarà valutato dopo che tutti i pazienti arruolati nella coorte in aperto avranno completato almeno 3 cicli di ramucirumab o avranno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary objectives of the study are to evaluate: progression-free
survival, time to radiographic progression, objective response rate
(ORR), safety profile of ramucirumab, ramucirumab pharmacokinetics, immunogenicity of ramucirumab, time to deterioration in Eastern Cooperative Group performance status (ECOG PS), time to deterioration
in Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) Hepatobiliary Symptom Index-8 (FHSI-8) and other patient-reported outcome measures of disease-specific symptoms and health-related quality of life.; The secondary objectives of the Open-label Cohort are to evaluate:
overall survival (OS); progression-free survival (PFS); time to radiographic progression; objective response rate; ramucirumab pharmacokinetics; immunogenicity of ramucirumab; patient-reported outcome (PRO) measures of disease-specific symptoms and healthrelated quality of life
|
Gli obiettivi secondari dello studio consistono nella valutazione di: sopravvivenza libera da progressione, tempo alla progressione radiografica, tasso di risposta obiettiva (ORR), profilo di sicurezza di ramucirumab, farmacocinetica di ramucirumab, immunogenicità di ramucirumab, tempo al deterioramento nel performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS), tempo al deterioramento nel questionario Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) Hepatobiliary
Symptom Index-8 (FHSI-8) e altre misure di outcome riferito dal paziente per sintomi specifici della malattia e qualità di vita correlata alla salute.
; Gli obiettivi secondari della coorte in aperto consistono nella valutazione di:
sopravvivenza globale (OS); sopravvivenza libera da progressione (PFS); tempo alla progressione radiografica; tasso di risposta obiettiva; farmacocinetica di ramucirumab; immunogenicità di ramucirumab; misure degli esiti riferiti dai pazienti (PRO) per sintomi specifici della malattia e qualità di vita correlata alla salute. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoints will be analyzed at the same time as OS and at the same level of significance. 2 safety interim analyses are planned to be performed when approximately 50 and 150 patients have received 3 cycles of study treatment, died, or discontinued study treatment. Thereafter, safety review will be conducted twice annually, or as requested by the IDMC; Secondary end points for the Open-label Cohort will be assessed after all patients enrolled in the Open-Label Cohort have completed at least 3 cycles of ramucirumab or discontinued for any reason. |
Gli endpoint secondari saranno analizzati in concomitanza con la OS e allo stesso livello di significatività.
Sono state programmate 2 analisi di sicurezza ad interim che saranno eseguite quando circa 50 e 150 pazienti avranno ricevuto 3 cicli del trattamento in studio, saranno deceduti o avranno interrotto il trattamento in studio. Successivamente, la valutazione di sicurezza sarà eseguita due volte l’anno o secondo quanto richiesto dall’IDMC.
;
Gli endpoint secondari per la coorte in aperto saranno valutati dopo che tutti i pazienti arruolati nella coorte in aperto avranno completato almeno 3 cicli di ramucirumab o avranno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Health Outcome |
| immunogenicità, esiti sulla salute |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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