| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with confirmed, insulin-dependent type 1 diabetes mellitus for at least a year |
| diabete mellito di tipo 1 insulino dipendente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Type 1 diabetes treated with insulin for at least a year |
| diabete mellito di tipo 1 insulino dipendente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012608 |
| E.1.2 | Term | Diabetes mellitus insulin-dependent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy of once daily oral doses of empagliflozin
in patients with T1DM as adjunctive therapy to insulin |
l’obiettivo principale di questo studio è valutare l’efficacia rispetto al placebo di singole dosi orali
quotidiane di empagliflozin 2.5 mg, 10 mg e 25 mg in aggiunta alla terapia insulinica in pazienti con diabete mellito di tipo 1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
tolerability and PK of empagliflozin
in patients with T1DM as adjunctive therapy to insulin |
Gli obiettivi secondari di questo studio sono valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica
(PK) rispetto al placebo di singole dosi orali quotidiane di empagliflozin 2.5 mg, 10 mg e 25 mg in aggiunta alla terapia insulinica in
pazienti con diabete mellito di tipo 1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Continuous Glucose Monitoring (CGM) substudy (included in the main Clinical Trial
Protocol)
Protocol Date: 14-JUL-15
Protocol Version: 1.0
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: sottostudio sul monitoraggio continuo del
glucosio (CGM) (incluso nel protocollo principale)
Protocol Date: 14-JUL-15
Protocol Version: 1.0
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Signed and dated written informed consent
-Male or female patient receiving insulin for the treatment of documented diagnosis of type 1 diabetes mellitus (T1DM) > 1 year
-C-peptide value of < 0.7 ng/mL
-Use of Multiple Daily Injections (MDI) of insulin or insulin pump user with total daily insulin >= 0.3 and <= 1.5 U/kg
-Glycated haemoglobin (HbA1c) >= 7.5% and <= 10.0%
-Good understanding of T1DM
-Age >= 18 years
-Body Mass Index (BMI) >= 18.5 kg/m2
-Estimated glomerular filtration rate >= 30 mL/min/1.73 m2
-Women of child-bearing potential must use highly effective methods of birth control
-Compliance with trial medication administration between 80% and 120% during placebo run-in period
Further inclusion criteria apply |
1.Consenso informato datato e firmato alla visita 1 in accordo alle norme di buona pratica clinica (GCP) e alla legislazione locale
2.Pazienti di sesso maschile o femminile in trattamento con insulina per T1DM con diagnosi documentata almeno 1 anno prima
della visita 1
3.Valori di C-peptide a digiuno alla visita 2 inferiori a 0,7 ng/ml (0,23 nmol/ml) rilevati dal laboratorio centrale
4.Uso in corso di uno dei seguenti due trattamenti e, a giudizio dello Sperimentatore, volontà di continuarlo per l’intera durata
dello studio:
•MDI di insulina consistente in almeno un’iniezione di insulina basale e almeno tre iniezioni di insulina in bolo al giorno, oppure:
•CSII di qualunque tipo di insulina, con almeno 5 mesi di esperienza d’uso prima della visita 1
Per entrambe le suddette modalità di somministrazione la dose totale di insulina deve essere = 0.3 U/kg and = 1.5 U/kg alla visita
1
5.Valori di HbA1c = 7.5% e = 10.0% alla visita 5 rilevati dal laboratorio centrale, purché la HbA1c del paziente non aumenti di >
0.5% tra la visita 1 e la visita 5.
6.A giudizio dello Sperimentatore, il/la paziente deve avere una buona comprensione della sua condizione di malattia ed essere in
grado di gestirla, nonché essere disposto a, e capace di, eseguire le seguenti procedure di studio (da eseguirsi alle visite 1-5 e
immediatamente prima della randomizzazione):
•Gestire e aggiustare autonomamente la terapia insulinica
•Usare un approccio affidabile nell’aggiustamento della dose di insulina per i pasti, ad esempio sulla base del conteggio dei
carboidrati
•Monitorare in maniera affidabile e regolare la glicemia a casa
•Riconoscere i sintomi della cheto acidosi diabetica (DKA), e monitorare in maniera affidabile i chetoni
•Mettere in atto un sistema prestabilito di gestione della malattia nei giorni di malessere (sick days)
7.Età = 18 anni alla visita 1
8.Indice di massa corporea (BMI) = 18.5 kg/m2 alla visita 1
9.eGFR = 30 ml/min/1.73 m² calcolata mediante la formula CKD-EPI
10.Le donne fertili devono essere disponibili a, e capaci di, usare metodi contraccettivi altamente efficaci secondo ICH M3 (R2),
con tasso di fallimento inferiore a 1% per anno se usati in maniera corretta e sistematica. Questi metodi dovrebbero essere usati
per l’intera durata della sperimentazione, e le pazienti devono acconsentire a sottoporsi a test di gravidanza periodici durante la
partecipazione allo studio.
11.La compliance al trattamento del farmaco sperimentale deve essere tra 80% e 120% durante la fase di run-in in aperto, fattore
che dovrà essere valutato prima della randomizzazione
12.Per partecipare al sottostudio opzionale con CGM: il paziente deve essere disposto, a giudizio dello Sperimentatore, a non
assumere alcun farmaco contenente paracetamolo (acetaminofene) durante i periodi di monitoraggio, dal momento che questo
farmaco può determinare falsi incrementi della glicemia alla rilevazione CGM. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-History of type 2 diabetes mellitus, maturity onset diabetes of the young (MODY), pancreatic surgery or chronic pancreatitis
-Pancreas, pancreatic islet cells or renal transplant recipient
-T1DM treatment with any other antihyperglycaemic drug except subcutaneous basal and bolus insulin within last 3 months
-Occurrence of severe hypoglycaemia within last 3 months
-Occurence of diabetic ketoacidosis within 3 months prior to Visit 1 and until Visit 6
-Irregular sleep/wake cycle
-Acute coronary syndrome, stroke or TIA within last 3 months
-Severe gastroparesis
-Brittle diabetes
-Liver disease
-Eating disorders
-Treatment with anti-obesity drugs, weight-loss surgery or aggressive diet regimen
-Treatment with systemic corticosteroids
-Change in dose of thyroid hormones within last 6 weeks
-Cancer or treatment for cancer in the last five years
-Blood dyscrasias or any disorders causing haemolysis or unstable red blood cells
-Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant whilst in the trial
-Alcohol or drug abuse
-Intake of an investigational drug in another trial within last 30 days
Further exclusion criteria apply |
1.Storia di diabete mellito di tipo 2 (T2DM), diabete giovanile con esordio nella maturità (MODY), chirurgia pancreatica o
pancreatite cronica
2.Trapianto di pancreas o isole pancreatiche, trapianto renale
3.Trattamento del T1DM nei 3 mesi precedenti la visita 1 con qualunque altro farmaco ipoglicemizzante (ad esempio metformina,
inibitori dell’alfa-glicosidasi, analoghi del glucagon-like-peptide 1 [GLP-1], inibitori di SGLT-2, pramlintide, insulina per via
inalatoria, insuline pre-miscelate etc.), eccetto insulina basale o in boli per via sottocutanea, o qualunque storia clinica di
ipersensibilità rilevante a giudizio dello Sperimentatore.
4.Ipoglicemia severa con conseguente coma e/o convulsioni che abbia richiesto ricovero ospedaliero o trattamento da parte di
personale medico di pronto intervento nei 3 mesi precedenti la visita 1
5.Chetoacidosi diabetica nei 3 mesi precedenti la visita 1 e fino al momento della randomizzazione alla visita 6
6.Irregolarità del ciclo sonno/veglia (ad esempio pazienti che abitualmente dormono di giorno e lavorano di notte) a giudizio dello
Sperimentatore
7.Sindrome coronarica acuta (non-STEMI, STEMI e angina pectoris instabile), stroke o attacco ischemico transitorio (TIA) nei 3 mesi
precedenti la visita 1
8.Diagnosi di gastroparesi severa (a giudizio dello Sperimentatore)
9.Diagnosi di “diabete ballerino” a giudizio dello Sperimentatore
10.Segni di malattia epatica, definita da un incremento dei livelli sierici di alanina transaminasi (ALT), aspartato transaminasi
(AST), o fosfatasi alcalina superiore a 3 volte il valore superiore della norma (ULN) secondo rilevazione del laboratorio centrale alla
visita 1 o alla visita 5
11.Disturbi del comportamento alimentare come bulimia o anoressia nervosa
12.Trattamento con farmaci anti-obeistà, chirurgia bariatrica o regimi dietetici aggressivi che abbiano determinato instabilità del
peso corporeo (a giudizio dello Sperimentatore) nei 3 mesi precedenti la visita 1 e fino al momento della randomizzazione
13.Trattamento con corticosteroidi sistemici in corso o pianificato alla visita 1. L’uso di corticosteroidi per uso topico o inalatorio
(ad esempio per asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva) è ammesso.
14.Cambiamento di dose di terapia ormonale sostitutiva tiroidea nelle 6 settimane precedenti la vista 1, o pianificazione di
cambiamento o inizio di detta terapia alla visita 1
15.Storia clinica di cancro o terapia oncologica nei 5 anni precedenti la visita 1, con l’esclusione del carcinoma basocellulare
resecato e giudicato guarito.
16.Discrasie ematiche o qualunque altra patologia che causi emolisi o instabilità dei globuli rossi (ad esempio malaria, babesiosi,
anemia emolitica) alla vista 1
17.Donne in gravidanza o in allattamento o che abbiano programmato una gravidanza durante il periodo di studio
18.Abuso di alcool o droghe nei 3 mesi precedenti la visita 1 che, a giudizio dello Sperimentatore, possa interferire con la
partecipazione allo studio
19.Assunzione di altro farmaco sperimentale in altro studio clinico nei 30 giorni precedenti la visita 1
20.Paziente a giudizio dello Sperimentatore incapace di comprendere le procedure dello studio e aderirvi, incluso l’uso di un diario
elettronico
21.Qualunque altra condizione clinica che, a giudizio dello Sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del paziente o
potrebbe avere un impatto negativo sull’esito dello studio (ad esempio pazienti immunocompromessi ad alto rischio di sviluppare
infezioni genitali o micotiche, pazienti con infezioni virali croniche, etc.) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1: Change from baseline in HbA1c |
| 1: L’endpoint primario dello studio è la variazione rispetto al basale del valore di HbA1c |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1: 26 weeks |
| 1: 26 settimane |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Change from baseline in body weight
2: Change from baseline in total daily insulin dose
3: Incidence rate of symptomatic hypoglycaemic AEs with confirmed plasma glucose < 54 mg/dL (< 3.0 mmol/L) and/or severe
hypoglycaemic AEs per patient-year
4: Incidence rate of symptomatic hypoglycaemic AEs with confirmed plasma glucose < 54 mg/dL (< 3.0 mmol/L) and/or severe
hypoglycaemic AEs per patient-year
5: Change from baseline in systolic blood pressure (SBP)
6: Change from baseline in diastolic blood pressure (SBP)
7: Change from baseline in the percentage of time spent in target glucose range of 70-180 mg/dL (3.9-10.0 mmol/L) as determined
by CGM
8: Change from baseline in interstitial glucose variability (inter quartile range, IQR) as determined by CGM
9: Change from baseline in AUC for interstitial glucose (mmol/24 hour) as determined by CGM |
1: Incidenza di ipoglicemia sintomatica con glicemia < 54 mg/dl (< 3.0 mmol/l) e /o di ipoglicemia
severa per paziente-anno dalla settimana 5 alla settimana 26
2: Incidenza di ipoglicemia sintomatica con glicemia < 54 mg/dl (< 3.0 mmol/l) e /o di ipoglicemia severa per paziente-anno dalla
settimana 1 alla settimana 26
3: Cambiamento rispetto al basale del peso corporeo (kg) dopo 26 settimane
4: Cambiamento rispetto al basale della dose quotidiana totale di insulina (TDID)(U/kg), dopo 26 settimane
5: Cambiamento rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica (SBP) dopo 26 settimane
6: Cambiamento rispetto al basale della pressione arteriosa diastolica (DBP) dopo 26 settimane
Gli endpoint secondari che saranno valutati con intento esplorativo in un campione pari a circa il 30% della popolazione in studio
sono:
7: Cambiamento rispetto al basale della percentuale di tempo trascorso nell’intervallo di glicemia target di 70-180 mg/dl (3.9-10.0
mmol/l), determinato mediante CGM nelle settimane 25 e 26
8: Cambiamento rispetto al basale della variabilità del glucosio interstiziale (intervallo inter-quartile), determinata mediante CGM
nelle settimane 25 e 26
9: Cambiamento rispetto al basale dell’AUC del glucosio interstiziale (mmol/24h, media dei dati rilevati nel periodo di CGM,
necessaria una rilevazione di almeno una settimana) nelle settimane 25 e 26 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 26 weeks
2: 26 weeks
3: Week 5 to Week 26
4: Week 1 to Week 26
5: 26 weeks
6: 26 weeks
7: Week 25 to 26
8: Week 25 to 26
9: Week 25 to 26 |
1: dalla settimana 5 alla settimana 26
2: dalla settimana 1 alla settimana 26
3: dopo 26 settimane
4: dopo 26 settimane
5: dopo 26 settimane
6: dopo 26 settimane
7: nelle settimane 25 e 26
8: nelle settimane 25 e 26
9: nelle settimane 25 e 26 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 115 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| South Africa |
| United States |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |
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