Clinical Trial Results:
An open-label proof of concept study to assess the efficacy, safety and pharmacokinetics of LFG316, an anti C5 monoclonal antibody in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)
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Summary
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EudraCT number |
2014-005338-74 |
Trial protocol |
CZ LT |
Global end of trial date |
24 May 2022
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
24 Nov 2024
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First version publication date |
08 Jun 2023
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLFG316X2201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02534909 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
Novartis Campus, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 May 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
24 May 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 May 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study was to determine whether LFG316 can induce a hematological response, as measured by reduction in hemolytic activity, in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Sep 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 1
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Worldwide total number of subjects |
10
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EEA total number of subjects |
3
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
9
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From 65 to 84 years |
1
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
10 participants were enrolled at 7 sites in 3 countries. | ||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The study had a 60-day screening period to assess eligibility. | ||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment Period 1 to 3 (up to Week 312)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
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Arms
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Arm title
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LFG316 then LNP023 | ||||||||||
Arm description |
Treatment periods 1 to 3: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks. Treatment period 4: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks (Week 1 to 4) + LNP023 200 mg twice per day (b.i.d.) for approximately 20 weeks (Weeks 1 to 20) | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
LFG316
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral lyophilisate, Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
LFG316 20 mg/kg was administered to all patients enrolled in the study:
~ Treatment Periods 1 to 3: LFG316 20 mg/kg as i.v. infusion every 2 weeks
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment Period 4 (20 weeks)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
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Arms
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Arm title
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LFG316 then LNP023 | ||||||||||
Arm description |
Treatment periods 1 to 3: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks. Treatment period 4: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks (Week 1 to 4) + LNP023 200 mg twice per day (b.i.d.) for approximately 20 weeks (Weeks 1 to 20) | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
LNP023
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Treatment Period 4: LNP023 200 mg b.i.d. for approximately 20 weeks. Four capsules (each 50 mg) were administered each time study medication was taken.
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Investigational medicinal product name |
LFG316
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral lyophilisate, Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
LFG316 20 mg/kg was administered to all patients enrolled in the study:
~ Treatment Period 4: LFG316 20 mg/kg as i.v. infusion every 2 weeks for 4 weeks (total 2 infusions).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
LFG316 then LNP023
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Reporting group description |
Treatment periods 1 to 3: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks. Treatment period 4: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks (Week 1 to 4) + LNP023 200 mg twice per day (b.i.d.) for approximately 20 weeks (Weeks 1 to 20) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
LFG316 then LNP023
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Reporting group description |
Treatment periods 1 to 3: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks. Treatment period 4: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks (Week 1 to 4) + LNP023 200 mg twice per day (b.i.d.) for approximately 20 weeks (Weeks 1 to 20) | ||
Reporting group title |
LFG316 then LNP023
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Reporting group description |
Treatment periods 1 to 3: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks. Treatment period 4: LFG316 20 mg/kg intravenous (i.v.) infusion every 2 weeks (Week 1 to 4) + LNP023 200 mg twice per day (b.i.d.) for approximately 20 weeks (Weeks 1 to 20) | ||
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End point title |
Percentage of participants with Reduction in serum lactate dehydrogenase (LDH) levels within the first 4 weeks of LFG316 treatment as measured by response rate [1] | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The primary efficacy variable for assessing the effect of LFG316 over the first 4 weeks of treatment was response rate where a patient was considered a responder if the percentage reduction from baseline in serum lactate dehydrogenase (LDH) was at least 60% at any time up to and including week 4 for that patient.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Overall (Up to Week 4), Period 1 Day 8, Period 1 Day 15, Period 1 Day 22, Period 1 Day 29
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Due to EudraCT system limitations, there must be at least two comparison groups selected for statistical analysis to be entered in the EudraCT system. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage change from baseline in serum lactate dehydrogenase (LDH) levels over the entire treatment period [2] | ||||||||||||||||
End point description |
Lactate dehydrogenase (LDH) levels were measured in serum samples and the percentage change from baseline was calculated. For serum LDH, baseline was the average of all pre-dose measurements.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Period 1 Day 29 (end of Treatment Period 1), Period 2 Day 365 (end of Treatment Period 2), Period 3 Day 1429 (end of Treatment Period 3), Period 4 Day 141 (end of Treatment Period 4)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Due to EudraCT system limitations, there must be at least two comparison groups selected for statistical analysis to be entered in the EudraCT system. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
LFG316 serum concentration | ||||||||||||||||
End point description |
The concentration of total LFG316 in serum was determined using Liquid chromatography/mass spectroscopy (LC/MS assay) and summarized using descriptive statistics.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Period 1 Day 1 (predose (trough), post-dose), Period 2 Day 337 (predose), Period 3 Day 1289 (predose)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Maximum observed serum concentration (Cmax) for LFG316 | ||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization of LFG316. Pharmacokinetic parameters were determined using non-compartmental methods based on LFG316 concentrations in serum. Cmax was summarized using descriptive statistics.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion and 2 hours after the end of infusion on Period 1 Day 1.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to reach maximum serum concentration (Tmax) for LFG316 | ||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization of LFG316. Pharmacokinetic parameters were determined using non-compartmental methods based on LFG316 concentrations in serum. Tmax was summarized using descriptive statistics. Actual sampling times were used for the calculation of PK parameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion and 2 hours after the end of infusion on Period 1 Day 1.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Area under the concentration-time curve (AUC) from time zero to the last measurable serum concentration sampling time (0-tlast) for LFG316 | ||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization of LFG316. Pharmacokinetic parameters were determined using non-compartmental methods based on LFG316 concentrations in serum. AUC (0-tlast) was summarized using descriptive statistics.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-infusion and 2 hours after the end of infusion on Period 1 Day 1.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were collected from the 1st LFG316 dose until 4 wks after the lst dose for pts in Period 4 or up to 8 wks for pts ending their participation after Period 3. In Period 4, AEs were coll. from the 1st LNP023 dose until 30 days after the lst dose of tx.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
LFG316 Periods 1 to 3
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Reporting group description |
LFG316 Periods 1 to 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LFG316 + LNP023 Period 4
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Reporting group description |
LFG316 + LNP023 Period 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 May 2015 |
The main purpose of this amendment was to address a Health Authority request to amend inclusion criterion #7. The amendment specified that treatment with LFG316 may only be initiated at the earliest 2 weeks after meningococcal vaccination. The previous wording allowed the administration of study drug immediately after vaccination, provided that prophylactic antibiotics were used for at least 2 weeks.
Other changes included clarifications and changes to wording, and minor corrections and corrections for typographical errors. |
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23 Jun 2015 |
The main purpose of this amendment was to address a request from the Health Authority of the Czech Republic to lower the maximum age of patients eligible for participation in this clinical study from 75 to 65 years of age in the Czech Republic.
A requirement for close medical supervision at the study site during the infusion time of LFG316 and up to 2 hours after the end of the infusion during Treatment Period 1 was included. |
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30 Jun 2015 |
The main purpose of this amendment was to address clarification requests from the Health Authority of Japan with regards to vaccination requirements, safety follow-up, and safety measures in case of specific adverse events (e.g., infusion reactions). |
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21 Oct 2015 |
The main purpose of this amendment was to extend the screening period from 28 to 60 days to enable and comply with local recommendations for vaccination whenever available and if deemed necessary at investigator’s discretion.
Inclusion Criterion #2 was modified by removing the time limit from the moment of diagnosis of PNH (i.e., 6 months). Based on the chronicity of the disease, the certainty of the diagnosis, and investigators feedback, the 6 months were not deemed necessary to define eligibility of the patients.
Clarifications on Exclusion Criterion #09 and #10 were added.
Minor corrections and clarifications were made. |
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15 Jun 2016 |
The main purpose of this amendment was to ensure a seamless continuation of treatment in LFG316-responsive patients already enrolled in the study, and to continue to assess long term safety, efficacy, pharmacokinetic and pharmacodynamic data beyond 48 weeks.
The study design was updated with the addition of extension period 3.
Additional changes were made to reduce patients’ burden and to clarify exclusion criteria. |
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21 Sep 2017 |
The main purpose of this amendment was to allow recruitment of up to approximately five additional PNH patients who were refractory to eculizumab therapy due to a genetic variant leading to amino acid exchange (Arg885His) in the C5 protein, due to a lack of effective treatment options in this subpopulation of PNH patients.
The upper age limit was removed to allow older variant patients to participate in the study. To date, patients up to 82 years old were safely treated with LFG316 and considering lack of any treatment options it is deemed justified to allow treatment of older PNH patients.
As there were no safety concerns in study CLFG316B2102 in healthy volunteers infused over 30 and 60 minutes, it was considered appropriate to decrease the required infusion time in Periods 2 and 3 from approximately 2 hours to a minimum of 40 minutes. |
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05 Mar 2019 |
The main purpose of this amendment was to stop the recruitment into the trial, and to extend the study treatment for currently enrolled patients beyond the 3rd year in period 3.
The assessment schedule reflects a reduced number of study visits and assessments during the extended period 3 with focus on safety assessments as the reason for this amendment is to secure extended LFG316 treatment access for patients currently enrolled in the trial.
In addition, updated guidance about consent, withdrawal and early study termination is provided. |
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15 Dec 2020 |
The main purpose of this amendment was to convert ongoing study patients from LFG316 to LNP023, a potent, selective and reversible low molecular weight Factor B (FB) inhibitor for oral administration and allow them to be considered for participation in an open label extension study with LNP023 (CLNP023C12001B).
Treatment period 4 was implemented to convert patients with PNH receiving i.v. LFG316 to oral LNP023.
As per strategic decision, further development of LFG316 was terminated in favor of LNP023, Novartis offered patients enrolled in study CLFG316X2201 a conversion from LFG316 to LNP023, aiming to provide uninterrupted treatment for these PNH patients. With a protocol amendment, study Period 4 was implemented to allow patients to first convert from LFG316 to LNP023 therapy and then to join the separate LNP023 roll-over extension study CLNP023C12001B. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| LFG316 development was terminated in favor of LNP023. CLFG316X2201 patients were offered conversion from LFG316 to LNP023 for uninterrupted treatment. | |||
