Clinical Trial Results:
An open-label proof of concept study to assess the efficacy, safety and pharmacokinetics of LFG316, an anti C5 monoclonal antibody in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)
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Summary
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EudraCT number |
2014-005338-74 |
Trial protocol |
CZ LT |
Global end of trial date |
24 May 2022
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
08 Jun 2023
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First version publication date |
08 Jun 2023
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLFG316X2201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02534909 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Study Director, Novartis Pharmaceuticals, 1 862 778-8300, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Feb 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 May 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the effect of LFG316 on the reduction of intravascular hemolysis in PNH patients.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
This was an open-label, non-controlled study in patients with PNH, enrolling 10 patients and consisting of a screening period and 4 treatment periods as follows: A 60-day screening period was used to assess eligibility and to conduct vaccinations if required. Patients who met the eligibility criteria at screening entered treatment period 1 for baseline evaluation and received LFG316 infusion every 14 days for 4 weeks. Following assessment of efficacy (hemolytic activity by serum LDH) at the end of treatment period 1, patients entered the optional 48-week treatment period 2 and continued LFG316 infusions every 14 days. At the end of treatment period 2, LFG316-responsive patients (assessed based on the investigator’s judgment) were allowed to enter an additional extension period of up to 260 weeks (treatment period 3) in which they continued to receive LFG316 every 14 days. Period 4, which allowed patients to switch to LNP023, lasted approximately 21 weeks. During the first 4 weeks, patients continued to receive LFG316 in addition to oral administration of LNP023. After 4 weeks, patients discontinued LFG316 and continued with LNP023 monotherapy for approximately 16 weeks (± 28 days). Patients who participated in period 4 could join the long-term extension study CLNP023C12001B as soon as their eligibility was confirmed and study CLNP023C12001B was open to receive patients. There was no LNP023 treatment gap between the studies. | ||
Evidence for comparator |
This study used an open-label, single treatment design. | ||
Actual start date of recruitment |
09 Sep 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 1
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Worldwide total number of subjects |
10
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EEA total number of subjects |
3
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
9
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From 65 to 84 years |
1
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
10 participants were enrolled at 7 sites in 3 countries. | ||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The study had a 60-day screening period to assess eligibility. | ||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||
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Arms
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Arm title
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LFG316 then LNP023 | ||||||||||
Arm description |
LFG316: Treatment periods 1-3 and first 4 weeks of period 4. LNP023: Treatment Period 4 | ||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||
Investigational medicinal product name |
LFG316 then LNP023
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Investigational medicinal product code |
LFG316 then LNP023
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In treatment periods 1 to 3, patients received the following:
LFG316 20 mg/kg as i.v. infusion every 2 weeks
Patients participating in treatment period 4 received the following:
LFG316 20 mg/kg as i.v. infusion every 2 weeks for 4 weeks (total 2 infusions)
LNP023 200 mg b.i.d. for approximately 20 weeks. Four capsules (each 50 mg) were administered each time study medication was taken.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
LFG316 then LNP023
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Reporting group description |
LFG316: Treatment periods 1-3 and first 4 weeks of period 4. LNP023: Treatment Period 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
LFG316 then LNP023
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Reporting group description |
LFG316: Treatment periods 1-3 and first 4 weeks of period 4. LNP023: Treatment Period 4 | ||
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End point title |
Number of Responders of reduction in serum lactate dehydrogenase (LDH) levels within the first 4 weeks [1] | ||||||||||||
End point description |
A patient was considered a responder if the percentage reduction from baseline (average of all predose measurements) in serum LDH was at least 60% at any time up to and including Week 4 for that patient
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to the first 4 weeks in period 1
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was performed for this outcome. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Bayesian analysis for the primary endpoint: response rate [2] | ||||||||
End point description |
Bayesian analysis was performed as a proof of concept for the primary efficacy analysis. The Bayesian analysis provides statistical evidence for the reduction in serum LDH concentrations during the first 4 weeks of treatment with LFG316 because the probability that the true median response rate is ≥ 50% is more than 95%
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to the first 4 weeks in period 1
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was performed for this outcome. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage change in serum lactate dehydrogenase (LDH) levels over the entire treatment period from baseline [3] | ||||||||||||||||
End point description |
Change in serum lactate dehydrogenase (LDH) levels over the entire treatment period after treatment with LFG316 from baseline
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Period 1 Day 29, Period 2 Day 365, Period 3 Day 1429, Period 4 Day 141
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was performed for this outcome. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Time to Maximum Concentration (Tmax) - Pharmacokinetics parameter | ||||||||
End point description |
Blood draw for pharmacokinetics evaluation after treatment with LFG316.
Pharmacokinetic parameters were determined using non-compartmental methods based on LFG316 concentrations in serum.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Period 1 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
AUC (0-t) = Area under the serum concentration of LFG316 versus time curve from time zero (pre-dose) to time of last quantifiable concentration (0-t) - Pharmacokinetics parameter. | ||||||||
End point description |
Blood draw for pharmacokinetics evaluation after treatment with LFG316. Pharmacokinetic parameters were determined using non-compartmental methods based on LFG316 concentrations in serum.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Period 1 Day 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Maximum Plasma Concentration (Cmax) - Pharmacokinetics parameter | ||||||||
End point description |
Blood draw for pharmacokinetics evaluation after treatment with LFG316.
Pharmacokinetic parameters were determined using non-compartmental methods based on LFG316 concentrations in serum.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 Period 1
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from first dose of study treatment (Day 1) up to 4 weeks after last dose (Day 2213) in participants transitioning to Period 4 and up to 8 weeks after last dose (Day 2241) in participants ending participation after Period 3.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events (AEs) are any sign or symptom that occurs during the conduct of the trial and safety follow-up. Adverse events (AEs) are any sign or symptom that occurs during the treatment period and safety follow-up.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
LFG316 Periods 1 to 3
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Reporting group description |
LFG316 20 mg in Periods 1 to 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Total
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Reporting group description |
Total | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LFG316 + LNP023 Period 4
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Reporting group description |
LFG316 20 mg + LNP023 200 mg Period 4 Patients received the combination during the initial 4 weeks and then they discontinued LGF316 and continued with LNP023 monotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 May 2015 |
The main purpose of this amendment was to address a Health Authority request to amend inclusion criterion #7. The amendment specified that treatment with LFG316 may only be initiated at the earliest 2 weeks after meningococcal vaccination. The previous wording allowed the administration of study drug immediately after vaccination, provided that prophylactic antibiotics were used for at least 2 weeks.
Other changes included clarifications and changes to wording, and minor corrections and corrections for typographical errors. |
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23 Jun 2015 |
The main purpose of this amendment was to address a request from the Health Authority of the Czech Republic to lower the maximum age of patients eligible for participation in this clinical study from 75 to 65 years of age in the Czech Republic.
A requirement for close medical supervision at the study site during the infusion time of LFG316 and up to 2 hours after the end of the infusion during Treatment Period 1 was included. |
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30 Jun 2015 |
The main purpose of this amendment was to address clarification requests from the Health Authority of Japan with regards to vaccination requirements, safety follow-up, and safety measures in case of specific adverse events (e.g., infusion reactions). |
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21 Oct 2015 |
The main purpose of this amendment was to extend the screening period from 28 to 60 days to enable and comply with local recommendations for vaccination whenever available and if deemed necessary at investigator’s discretion.
Inclusion Criterion #2 was modified by removing the time limit from the moment of diagnosis of PNH (i.e., 6 months). Based on the chronicity of the disease, the certainty of the diagnosis, and investigators feedback, the 6 months were not deemed necessary to define eligibility of the patients.
Clarifications on Exclusion Criterion #09 and #10 were added.
Minor corrections and clarifications were made. |
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15 Jun 2016 |
The main purpose of this amendment was to ensure a seamless continuation of treatment in LFG316-responsive patients already enrolled in the study, and to continue to assess long term safety, efficacy, pharmacokinetic and pharmacodynamic data beyond 48 weeks.
The study design was updated with the addition of extension period 3.
Additional changes were made to reduce patients’ burden and to clarify exclusion criteria. |
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21 Sep 2017 |
The main purpose of this amendment was to allow recruitment of up to approximately five additional PNH patients who were refractory to eculizumab therapy due to a genetic variant leading to amino acid exchange (Arg885His) in the C5 protein, due to a lack of effective treatment options in this subpopulation of PNH patients.
The upper age limit was removed to allow older variant patients to participate in the study. To date, patients up to 82 years old were safely treated with LFG316 and considering lack of any treatment options it is deemed justified to allow treatment of older PNH patients.
As there were no safety concerns in study CLFG316B2102 in healthy volunteers infused over 30 and 60 minutes, it was considered appropriate to decrease the required infusion time in Periods 2 and 3 from approximately 2 hours to a minimum of 40 minutes. |
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05 Mar 2019 |
The main purpose of this amendment was to stop the recruitment into the trial, and to extend the study treatment for currently enrolled patients beyond the 3rd year in period 3.
The assessment schedule reflects a reduced number of study visits and assessments during the extended period 3 with focus on safety assessments as the reason for this amendment is to secure extended LFG316 treatment access for patients currently enrolled in the trial.
In addition, updated guidance about consent, withdrawal and early study termination is provided. |
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15 Dec 2020 |
The main purpose of this amendment was to convert ongoing study patients from LFG316 to LNP023, a potent, selective and reversible low molecular weight Factor B (FB) inhibitor for oral administration and allow them to be considered for participation in an open label extension study with LNP023 (CLNP023C12001B).
Treatment period 4 was implemented to convert patients with PNH receiving i.v. LFG316 to oral LNP023.
As per strategic decision, further development of LFG316 was terminated in favor of LNP023, Novartis offered patients enrolled in study CLFG316X2201 a conversion from LFG316 to LNP023, aiming to provide uninterrupted treatment for these PNH patients. With a protocol amendment, study Period 4 was implemented to allow patients to first convert from LFG316 to LNP023 therapy and then to join the separate LNP023 roll-over extension study CLNP023C12001B. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| LFG316 development was terminated in favor of LNP023. CLFG316X2201 patients were offered conversion from LFG316 to LNP023 for uninterrupted treatment. | |||
