| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic lateral sclerosis, or ALS, is a disease of the nerve cells in the brain and spinal cord that control voluntary muscle movement. |
| Sclerosi laterale amiotrofica o SLA, che è una patologia delle cellule nervose del cervello e del midollo spinale che controllano il movimento volontario del muscolo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess the effect of tirasemtiv versus placebo on respiratory function in patients with ALS. |
| L'obiettivo principale è quello di valutare l'efficacia di tirasemtiv verso placebo sulla funzione respiratoria in pazienti con SLA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives include:
• Evaluation of alternative methods to assess the effect of tirasemtiv versus placebo on percent predicted SVC in patients with ALS
• Assessment of the effect of tirasemtiv versus placebo on other clinical measures related to the progressive decline in respiratory function in patients with ALS
• Assessment of the effect of tirasemtiv versus placebo on measures of skeletal muscle function in patients with ALS |
Gli obiettivi secondari includono:
• Valutazione di metodi alternativi per valutare l'efficacia di tirasemtiv verso placebo della percentuale predetta di SVC in pazienti con SLA
• Valutazione dell'efficacia di tirasemtiv verso placeboi su misure cliniche correlate al declino della funzione respiratoria in pazienti con SLA
• Valutazione dell'efficacia di tirasemtiv verso placebo su misure della funzione muscolare scheletrica in pazienti affetti da SLA |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biomarker Sample Collection
Biomarkers are objective measures or indicators of normal biological processes, pathological processes or pharmacological responses to a
therapeutic intervention. Biomarker development may be useful in developing markers to identify disease subtypes, to guide therapy, or predict disease severity. Where authorized by the applicable IRB/EC/REB approved informed consent, blood samples for biomarker development will be collected at the time points below:
- Day 1
- Week 8
- Week 16
- Week 24
- Week 32
- Week 40
- Week 48
Plasma samples will be stored for future biomarker analyses and will NOT be used for pharmacogenomic testing. |
Biomarker raccolta campione.
I Biomarker sonomisure oggettive o indicatori di normali processi biologici, di processi patologici o di risposte farmacologiche in seguito ad un intervento terapeutico. Lo sviluppo del Biomarker può essere utile per lo sviluppo di markers che servono per identificare I sottotipi di una patologia, indirizzare una terapia o per predire la severità di una patologia. Laddove il CE avrà approvato il consenso informato, I campioni di sangue per lo sviluppo dei biomarker saranno raccolti secondo le seguenti tempistiche:
- Giorno 1
- Settimana 8
- Settimana 16
- Settimana 24
- Settimana 32
- Settimana 40
- Settimana 48
I campioni di plasma saranno conservati per le analisi future dei biomarker e non verranno usati per test di farmacogenomica. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to comprehend and willing to sign an Informed Consent Form (ICF)
2. Male or female 18 years of age or older
3. A diagnosis of familial or sporadic ALS (defined as meeting the possible, laboratory-supported probable, probable, or definite criteria for a diagnosis of ALS according to the World Federation of Neurology El Escorial criteria) ≤ 24 months prior to screening
4. Upright SVC ≥ 70 % of predicted for age, height and sex
5. Able to swallow tablets without crushing, and in the opinion of the Investigator, is expected to continue to be able to do so during the trial
6. A caregiver if one is needed
7. Clinical laboratory findings within the normal range or, if outside the normal range, deemed not clinically significant by the Investigator
8. Male patients must agree for the duration of the study and 10 weeks after the end of the study to use a condom during sexual intercourse with female partners who are of childbearing potential (i.e., following menarche until post-menopausal if not anatomically and physiologically incapable of becoming pregnant) and to have female partners use an additional effective means of contraception (e.g., diaphragm plus spermicide, or oral contraceptives) or the male patient must agree to abstain from sexual intercourse during and for 10 weeks after the end of the study, unless the male patient has had a vasectomy and confirmed sperm count is zero
9. Female patients must be post-menopausal (≥ 1 year) or sterilized, or, if of childbearing potential, not be breastfeeding, have a negative pregnancy test, have no intention to become pregnant during the course of the study, and use effective contraceptive drugs or devices while requiring male partner to use a condom for the duration of the study and for 10 weeks after the end of the study
10. Patients must be either on a stable dose of riluzole 50 mg twice daily for at least 30 days prior to screening or have not taken riluzole for at least 30 days prior to screening and are willing not to begin riluzole use until they complete study drug dosing
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1. In grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato (Informed Consent Form, ICF)
2. Pazienti di ambo i sessi di almeno 18 anni di età
3. Diagnosi di SLA familiare o sporadica (definita come possibile, probabile inbase ai dati di laboratorio, probabile o certa in base ai criteri per la diagnosi della SLA secondo la World Federation of Neurology El Escorial) da ≤24 mesi prima dello screening
4. SVC in posizione eretta ≥70% del valore predetto per età, altezza e sesso
5. In grado di ingerire compresse senza frantumarle e, secondo il parere dello sperimentatore, si prevede continuerà ad essere in grado di farlo durante la sperimentazione
6. Un caregiver, se necessario
7. Risultati di laboratorio clinico che rientrano nell’intervallo normale o, se al di fuori dell’intervallo normale, ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore
8. I pazienti di sesso maschile devono acconsentire, per la durata dello studio e per 10 settimane dopo la conclusione dello studio, a usare un preservativo durante i rapporti sessuali con partner di sesso femminile potenzialmente fertili (ossia dal post-menarca fino alla menopausa se non anatomicamente e fisiologicamente incapaci di iniziare una gravidanza) e far usare alle partner di sesso femminile un mezzo contraccettivo efficace supplementare (es. diaframma più spermicida o contraccettivi orali) oppure i pazienti di sesso maschile devono acconsentire ad astenersi dai rapporti sessuali durante e per 10 settimane dopo la conclusione dello studio, salvo il paziente abbia subito una vasectomia e la conta spermatica sia pari a zero, confermata.
9. Le pazienti di sesso femminile devono essere in menopausa (da ≥1 anno) o sterilizzate oppure, se potenzialmente fertili, non allattare, avere un test di gravidanza negativo, non avere intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio e usare farmaci o dispositivi contraccettivi efficaci, richiedendo ai partner di sesso maschile di usare un preservativo per la durata dello studio e per 10 settimane dopo la conclusione dello studio
10. I pazienti devono assumere una dose stabile di riluzolo 50 mg due volte al giorno da almeno 30 giorni prima dello screening oppure non aver assunto riluzolo per almeno 30 giorni prima dello screening ed essere disposti a non iniziare ad assumere riluzolo fino a quando non completano l’assunzione del farmaco dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. At the time of screening, any use of non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV, e.g. continuous positive airway pressure [CPAP] or bi-level positive airway pressure [BiPAP]) for any portion of the day, or mechanical ventilation via tracheostomy, or on any form of oxygen supplementation
2. Patients with a diaphragm pacing system (DPS) at study entry or who anticipate DPS placement during the course of the study
3. BMI of 20.0 kg/m2 or lower
4. Unwilling or unable to discontinue tizanidine and theophylline-containing medications during study participation
5. Serum chloride outside the normal reference range
6. Neurological impairment due to a condition other than ALS, including history of transient ischemic attack within the past year
7. Presence at screening of any medically significant cardiac, pulmonary, GI, musculoskeletal, or psychiatric illness that might interfere with the patient’s ability to comply with study procedures or that might confound the interpretation of clinical safety or efficacy data, including, but not limited to:
a. Poorly controlled hypertension
b. NYHA Class II or greater congestive heart failure
c. Chronic obstructive pulmonary disease or asthma requiring daily use bronchodilator medications
d. GI disorder that might impair absorption of study drug
e. History of significant liver disease defined by bilirubin > 2 times the upper limit of normal (ULN) or ALT or AST > 3 times the ULN on repeat testing
f. Poorly controlled diabetes mellitus
g. History of vertigo within three months of study entry
h. History of syncope without an explainable or treated cause
i. History of untreated intracranial aneurysm or poorly controlled seizure disorder
j. Amputation of a limb
k. Cognitive impairment, related to ALS or otherwise, sufficient to impair the patient’s ability to give informed consent and to understand and/or comply with study procedures
l. Cancer with metastatic potential (other than basal cell carcinoma, carcinoma in situ of the cervix, or squamous cell carcinoma of the skin excised with clean margins) diagnosed and treated within the last two years
m. Any other condition, impairment or social circumstance that, in the opinion of the Investigator, would render the patient not suitable to participate in the study
n. Patient judged to be actively suicidal or a suicide risk by the Investigator
8. Has taken any investigational study drug within 30 days or five half-lives of the prior agent, whichever is greater, prior to dosing
9. Prior participation in any form of stem cell therapy for the treatment of ALS
10. Previously received tirasemtiv in any previous clinical trial |
1. Al momento dello screening, eventuale uso di ventilazione a pressione positiva non invasiva (non-invasive positive pressure ventilation, NIPPV, es. ventilazione a pressione positiva continua delle vie aree [continous positive airway pressure, CPAP] o a due livelli di pressione positiva delle vie aree [bi-level positive airway pressure, BiPAP]) per qualsiasi porzione della giornata oppure ventilazione meccanica mediante tracheostomia oppure qualsiasi forma di somministrazione di ossigeno
2. Pazienti con un sistema di pacing diaframmatico (diaphgram pacing system, DPS) al momento dell’ingresso nello studio o che prevedono un impianto di DPS durante lo studio
3. BMI di 20,0 kg/m2 o inferiore
4. Non disposto o non in grado di interrompere l’assunzione di farmaci contenenti tizanidina e teofillina durante la partecipazione allo studio
5. Cloruro di sodio al di fuori dell’intervallo di riferimento normale
6. Compromissione neurologica a causa di una condizione diversa dalla SLA, compresa anamnesi di attacco ischemico transitorio nell’ultimo anno
7. Presenza allo screening di eventuali patologie cardiache, polmonari, GI, muscoloscheletriche o psichiatriche significative dal punto di vista medico che potrebbero interferire con la capacità del paziente di aderire alle procedure dello studio o che potrebbero confondere l’interpretazione dei dati clinici di sicurezza o efficacia, comprese, senza limitarsi a:
e. Ipertensione scarsamente controllata
f. Insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore
g. Pneumopatia cronica ostruttiva o asma che richiede uso quotidiano di farmaci broncodilatatori
h. Disturbo GI che potrebbe compromettere l’assorbimento del farmaco dello studio
i. Anamnesi di malattia epatica significativa definita come bilirubina >2 volte il limite superiore della normalità (upper limit of normal, ULN) o ALT o AST >3 volte l’ULN in test ripetuti
j. Diabete mellito scarsamente controllato
k. Anamnesi di vertigini negli ultimi tre mesi prima dell’ingresso nello studio
l. Anamnesi di sincope senza una causa spiegabile o trattata
m. Anamnesi di aneurisma intracranico non trattato o disturbo epilettico scarsamente controllato
n. Amputazione di un arto
o. Compromissione cognitiva, correlata alla SLA o meno, sufficiente a compromettere la capacità del paziente di fornire consenso informato e di comprendere e/o aderire alle procedure dello studio
p. Tumore con potenziale metastatico (diverso dal carcinoma a cellule basali, carcinoma in situ della cervice o carcinoma a cellule squamose della cute escisso con margini puliti) diagnosticato e trattato negli ultimi due anni
q. Qualsiasi altra condizione, compromissione o circostanza sociale che, nell’opinione dello sperimentatore, renderebbe il paziente non adatto alla partecipazione allo studio
r. Paziente giudicato attivamente suicida o a rischio di suicidio da parte dello sperimentatore
8. Ha assunto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o cinque emivite dell’agente, a seconda di quale periodo sia maggiore, prima del trattamento
9. Precedente partecipazione in qualsiasi forma di terapia con cellule staminali per il trattamento della SLA
10. Ricevimento precedente di tirasemtiv in qualsiasi precedente sperimentazione clinica |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the change from baseline to Week 24 of the double-blind, placebo-controlled phase in percent predicted SVC. |
| L’endpoint primario è la variazione, dal basale alla Settimana 24, della fase in doppio cieco, controllato verso placebo, della percentuale predetta della capacità vitale lenta (SVC) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following secondary endpoints are listed in the sequence that they will be analyzed in a closed testing procedure if the primary efficacy analysis is met:
1. Time to the first occurrence of a decline from baseline in percent predicted SVC ≥ 20 percentage points or the onset of respiratory insufficiency or death during all 48 weeks of double-blind, placebo-controlled treatment
2. Time to the first occurrence of a decline in SVC to ≤ 50% predicted or the onset of respiratory insufficiency (defined as tracheostomy or the
use of non-invasive ventilation for ≥ 22 hours per day for ≥ 10 consecutive days) or death during all 48 weeks of double-blind, placebocontrolled
treatment
3. Time to the first occurrence of the first use of mechanical ventilator assistance or death during all 48 weeks of double-blind, placebocontrolled
treatment
4. Time to the first occurrence of a decline in the respiratory components of the ALSFRS-R (i.e., items 10, 11, and 12) or death during all 48 weeks
of double-blind, placebo-controlled treatment
5. Slope of the change from baseline in mega-score of muscle strength from baseline to 24 weeks of the randomized, double-blind, placebo-controlled
phase |
I seguenti endpoint secondari sono elencati nell’ordine in cui verranno analizzati mediante una procedura di test chiuso se l’analisi di efficacia primaria viene soddisfatta come definito nel protocollo.
1. Tempo al primo evento di declino dal basale della percentuale predetta della SVC di ≥20 punti percentuali o insorgenza di insufficienza respiratoria o decesso durante tutte le 48 settimane del trattamento in doppio cieco, controllato verso placebo
2. Tempo al primo evento di declino della SVC a valori ≤ 50% del valore predetto o insorgenza di insufficienza respiratoria (definita come tracheostomia o uso di ventilazione non invasiva per ≥ 22 ore al giorno per ≥10 giorni consecutivi) o decesso durante tutte le 48 settimane del trattamento in doppio cieco, controllato verso placebo
3. Tempo al primo evento del primo uso di ventilazione meccanica assistita o decesso durante tutte le 48 settimane del trattamento in doppio cieco, controllato verso placebo
4. Tempo al primo evento di declino delle componenti respiratorie dell’ALSFRS-R (cioè item 10, 11 e 12) o decesso durante tutte le 48 settimane del trattamento in doppio cieco, controllato verso placebo
5. Pendenza della variazione rispetto al basale nel mega-punteggio della forza muscolare, dal basale a 24 settimane della fase randomizzata, in doppio cieco, controllata verso placebo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 24, Week 48 |
| Settimana 24, Settimana 48 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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