Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multi-National, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Stratified, Parallel Group, Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Efficacy of Tirasemtiv in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)
Summary
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EudraCT number |
2014-005413-23 |
Trial protocol |
DE GB IE NL ES PT BE IT |
Global end of trial date |
27 Sep 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Oct 2018
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First version publication date |
12 Oct 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CY4031
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02496767 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cytokinetics, Inc.
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Sponsor organisation address |
280 East Grand Avenue, South San Francisco, United States, CA 94080
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Public contact |
Medical Affairs, Cytokinetics, Inc., +1 650 624 2929, medicalaffairs@cytokinetics.com
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Scientific contact |
Medical Affairs, Cytokinetics, Inc., +1 650 624 2929, medicalaffairs@cytokinetics.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Sep 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Sep 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Sep 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to assess the effect of tirasemtiv versus placebo on respiratory function in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS).
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with International Council on Harmonisation (ICH) guidelines and local regulations in the applicable regions in which the study was conducted. Both the US regulations and the ICH guidelines are commonly known good clinical practices (GCP) and are consistent with the Declaration of Helsinki, 1996. Written informed consent was obtained with an IRB/EC/REB-approved ICF. A master ICF was developed by the sponsor; customized for each country by Parexel; further customized for the study center by the investigator (or designee); then approved by the sponsor. The ICF was then submitted by the investigator (or designee) to the IRB/EC/REB for approval. A copy of the IRB/EC/REB approved site-specific ICF was sent to the sponsor (or designee).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 Sep 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 424
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 141
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 35
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 4
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Worldwide total number of subjects |
744
|
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EEA total number of subjects |
179
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
541
|
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From 65 to 84 years |
202
|
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85 years and over |
1
|
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants who met all the inclusion and none of the exclusion criteria were enrolled at 79 sites in Belgium, Canada, France, Germany, Ireland, Italy, Netherlands, Portugal, Spain, the United Kingdom (UK), and the United States (US). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants attended a Screening Visit before receiving their first dose of tirasemtiv. All subjects underwent inclusion exclusion criteria assessment and all eligible subjects signed the informed consent before undergoing any study-related procedures. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Open-Label Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Arm title
|
Overall | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tirasemtiv
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
During the open-label phase of the study, all patients received one tirasemtiv tablet (125 mg) twice daily for 14 days.
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Period 2
|
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Period 2 title |
Double-Blind, Placebo-Controlled Phase
|
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
The patients randomized to the placebo group, received two tablets twice daily from Day 1 to end of Week 48. The matching placebo tablets contained excipients only.
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Arm title
|
250 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tirasemtiv
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
The patients received one tirasemtiv tablet (125 mg) and one placebo tablet twice daily from Day 1 through Week 48.
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Arm title
|
375 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tirasemtiv
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
The patients received one tirasemtiv tablet (125 mg) and one placebo tablet twice daily from Day 1 through Week 2. The target dose was escalated to 375 mg (one tirasemtiv tablet [125 mg] in the morning along with matching placebo and two tirasemtiv tables [250 mg] in the evening) from Week 3 through Week 48.
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Arm title
|
500 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tirasemtiv
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
The patients received one tirasemtiv tablet (125 mg) and one placebo tablet twice daily from Day 1 through Week 2. The target dose was escalated to 375 mg [One tirasemtiv tablet (125 mg) in morning along with matching placebo and two tirasemtiv tablets (250 mg) in evening] on Weeks 3 and 4. The target dose was further escalated to 500 mg [Two tirasemtiv (250 mg) tablets in morning and two tirasemtiv tablets (250 mg) in evening] from Week 5 through Week 48.
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Arm title
|
All (Tirasemtiv) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tirasemtiv
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
This group includes all patients randomized to one of the 3 tirasemtiv dose groups (250 mg/day, 375 mg/day, or 500 mg/day). The patients received tirasemtiv from Week 1 through Week 48 in the double-blind, placebo-controlled phase.
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Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: Period 1 is not the baseline period as it corresponds to the open-label, lead-in phase of the study. In order to capture the baseline characteristics for placebo and treatment groups (Tirasemtiv 250mg, 375mg and 500mg), period 2 (Double-Blind, Placebo-Controlled Phase) is selected as the baseline period. |
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Period 3
|
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Period 3 title |
Withdrawal Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The patients were maintained on placebo dose given during the double-blind, placebo-controlled phase from Week 49 through Week 52.
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Arm title
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Tirasemtiv/Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
The patients were withdrawn from the Tirasemtiv group and were given placebo from Week 49 through Week 52.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
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Tirasemtiv/Tirasemtiv | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tirasemtiv
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
The patients were maintained on tirasemtiv dose given during the double-blind, placebo-controlled phase from Week 49 through Week 52.
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Baseline characteristics reporting groups
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
250 mg
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
375 mg
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
500 mg
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All (Tirasemtiv)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Overall
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
250 mg
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
375 mg
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
500 mg
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
All (Tirasemtiv)
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Tirasemtiv/Placebo
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Tirasemtiv/Tirasemtiv
|
||
Reporting group description |
- |
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End point title |
Change in percent predicted slow vital capacity (SVC) from baseline to week 24 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Respiratory assessments consisted of SVC. SVC was measured with a spirometer. Patients were instructed to take 3 to 5 regular breaths, followed by as deep an inspiration as possible, followed by a slow and steady exhalation of as much air volume as possible. Patients were to perform at least 3 SVC tests at each designated visit. Up to 2 additional SVC tests could have been performed if the variability during the first 3 tests was >10%
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Day 1 through Week 24
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 250mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 250 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
314
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3782 [1] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Multiple imputation, mixed model ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.707
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.089 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5.503 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.9365
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - Missing data were imputed using multiple imputation |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 375mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 375 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
313
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7625 [2] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Multiple imputation, mixed model ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.612
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.359 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.583 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
2.0245
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - Missing data were imputed using multiple imputation |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 500mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 500 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
310
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8394 [3] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Multiple imputation, mixed model ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.428
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.711 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.566 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
2.1081
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - Missing data were imputed using multiple imputation |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All (Tirasemtiv) vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v All (Tirasemtiv)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
561
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5552 [4] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Multiple imputation, mixed model ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.915
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.127 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.958 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.5513
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - Missing data were imputed using multiple imputation |
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|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change in ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) respiratory domain score from baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The ALSFRS-R consists of 12 questions, assessing a patient’s capability and independence in functional activities relevant to ALS, categorized in 4 domains: gross motor tasks, fine motor tasks, bulbar functions, and respiratory function. Each question was scored on a scale from 0 (indicating incapable or dependent) to 4 (normal).
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 1 through Week 48
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 250mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 250 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
314
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4521 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.31
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.5 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.12 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.41
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 375mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 375 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
313
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.712 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.16
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.68 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.426
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 500mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 375 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
313
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.451 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.33
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.19 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.53 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.439
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All (Tirasemtiv) vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v All (Tirasemtiv)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
561
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.916 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.03
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.67 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.6 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.323
|
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Slope of mega-score of muscle strength over 48 Weeks | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Muscle strength as determined by the mega-score of:
• Elbow flexion (bilateral)
• Wrist extension (bilateral)
• Knee extension (bilateral)
• Ankle dorsiflexion (bilateral)
• Handgrip strength (bilateral)
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 1 through Week 48
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in slope Tirasemtiv 250mg vs. placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 250 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
314
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9505 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Slope | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.0011
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.0374 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.0351 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in slope Tirasemtiv 375mg vs. placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 375 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
313
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7336 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Slope | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.0066
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.0317 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.045 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in slope Tirasemtiv 500mg vs. placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 500 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
310
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6593 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Slope | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.0088
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.0303 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.0479 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in slope All (Tirasemtiv) vs. placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v All (Tirasemtiv)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
561
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7482 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Slope | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.0047
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.024 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.0334 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Time to the first occurrence of a decline in percent predicted SVC ≥20 percentage points or the onset of respiratory insufficiency or death from baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
To assess the time to the first occurrence of a decline from baseline in percent predicted SVC ≥ 20 percentage points or the onset of respiratory insufficiency (defined as tracheostomy or the use of non-invasive ventilation for ≥ 22 hours per day for ≥10 consecutive days) or death during all 48 weeks of double-blind, placebo-controlled treatment phase.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 1 through Week 48
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 250mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 250 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
314
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2369 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.818
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.587 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.141 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 375mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 375 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
313
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.942 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.988
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.711 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.372 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 500mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 500 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
310
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6853 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.933
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.668 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.304 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All (Tirasemtiv) vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v All (Tirasemtiv)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
561
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4642 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.707 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.172 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Time to the first occurrence of SVC ≤50% predicted or the onset of respiratory insufficiency or death over 48 Weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
SVC was measured with a spirometer. Patients were instructed to take 3 to 5 regular breaths, followed by as deep an inspiration as possible, followed by a slow and steady exhalation of as much air volume as possible. Patients were to perform at least 3 SVC tests at each designated visit. Up to 2 additional SVC tests could have been performed if the variability during the first 3 tests was >10%. This endpoint assessed a decline in SVC to ≤ 50% predicted or the onset of respiratory insufficiency or death during all 48 weeks of double-blind, placebo-controlled treatment.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 1 through Week 48
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 250mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 250 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
314
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7667 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.066
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.698 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.627 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 375mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 375 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
313
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6619 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.904
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.577 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.419 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 500mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 500 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
310
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5856 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.882
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.561 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.386 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All (Tirasemtiv) vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v All (Tirasemtiv)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
561
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7563 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.948
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.678 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.327 |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change in ALSFRS-R total score from baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The ALSFRS-R consists of 12 questions, assessing a patient’s capability and independence in functional activities relevant to ALS, categorized in 4 domains: gross motor tasks, fine motor tasks, bulbar functions, and respiratory function. Each question was scored on a scale from 0 (indicating incapable or dependent) to 4 (normal). This endpoint assessed change from baseline in the ALSFRS-R total score to the end of 48 weeks of double-blind, placebo-controlled treatment.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 1 through Week 48
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 250mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 250 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
314
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9991 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.17 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.17 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.103
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 375mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 375 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
313
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4808 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.8
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.04 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.43 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.138
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 500mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 500 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
310
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6082 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.6
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.89 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.69 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.165
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All (Tirasemtiv) vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v All (Tirasemtiv)
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
561
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6116 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.44
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.14 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.26 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Time to the first use of mechanical ventilatory assistance or death over 48 Weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
To assess the time to the first use of mechanical ventilatory assistance or death during all 48 weeks of double-blind, placebo-controlled treatment. Mechanical ventilatory assistance was defined as invasive or non-invasive ventilation for at least 2 hours over a 24-hour period for at least 5 consecutive days.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 1 through Week 48
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 250mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 250 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
314
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2602 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.776
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.206 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 375mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 375 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
313
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6748 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.094
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.72 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.662 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tirasemtiv 500mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v 500 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
310
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7694 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.938
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.609 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.443 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
All (Tirasemtiv) vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v All (Tirasemtiv)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
561
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6454 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Repeated measures mixed model | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference vs.placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.926
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.668 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.284 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Week 2 (open-label phase) to Week 56 (follow-up visit)
|
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group title |
250 mg
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Reporting group title |
375 mg
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Reporting group title |
500 mg
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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31 Jul 2015 |
• Allowed patients who did not tolerate a dose level of tirasemtiv to return to a previously tolerated dose (rather than the last tolerated dose)
(Note: During the conduct of the study, patients were only returned the 250-mg/day dose.)
• Ensured that the language regarding patients who were not taking riluzole was consistently worded and clarified throughout the protocol
• Clarified that the investigator was to be alerted if the patient had lost ≥ 5% of body weight since baseline (Week −2 visit) prior to drug administration rather than if the patient had lost ≥ 5% of body weight since the screening visit
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16 Jan 2016 |
• Increased the number of randomized patients from approximately 360 to approximately 477 (to power the primary endpoint at 90% rather than 80%)
• Revised the order of the secondary endpoints that were to be tested in a hierarchal closed testing procedure
• Reclassified the secondary endpoints outside the closed testing procedure as tertiary endpoints
• Removed language regarding the interim analysis of the primary endpoint (evaluated after 24 weeks of double-blind treatment) prior to completion of the study (with the last patient out at 56 weeks)
• Provided clarification and details regarding acceptable contraception for male participants and female participants of childbearing potential
• Clarified the blinded safety monitoring procedures
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26 Jun 2017 |
• Revised and redefined the order of testing for the secondary endpoints
• Clarified that the methodology for the closed testing procedure for the primary and secondary efficacy endpoints was fully described in the SAP
• Clarified the subgroup efficacy, PK, and pharmacodynamic analyses to align with the SAP
• Clarified that patients who were randomized and discontinued from the study were to be encouraged to attend the remaining study visits and complete the associated assessments
• Added an additional sponsor’s medical monitor
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |