Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study with an Open-Label Phase to Determine the Efficacy and Safety of Tozadenant as Adjunctive Therapy in Levodopa-Treated Patients with Parkinson’s Disease Experiencing End-of-Dose “Wearing-Off” (TOZ-PD)
Summary
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EudraCT number |
2014-005630-60 |
Trial protocol |
DE CZ ES AT IT |
Global end of trial date |
12 Jan 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Feb 2019
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First version publication date |
23 Feb 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TOZ-CL05
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02453386 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Acorda Therapeutics
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Sponsor organisation address |
420 Saw Mill River Road, Ardsley, United States, 10502
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Public contact |
Christopher Kenney, Senior Vice President - Medical Affairs, Acorda Therapeutics, +914 326-5775, ckenney@acorda.com
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Scientific contact |
Christopher Kenney, Senior Vice President - Medical Affairs, Acorda Therapeutics, +914 326-5775, ckenney@acorda.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Jan 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
12 Jan 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Jan 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary efficacy objective of this study is to demonstrate the efficacy of the A2a receptor antagonist tozadenant in the treatment of levodopa-treated PD patients experiencing end-of-dose “wearing-off”, based on the change from Baseline to Week 24 in the number of hours per day spent in the OFF state.
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Protection of trial subjects |
Conduct of the study must be approved by an appropriately constituted IRB or IEC. Approval is required for the study protocol, investigational drug brochure, protocol amendments, informed consent forms, patient information sheets, and advertising materials. For each study patient, written informed consent will be obtained prior to any protocol-related activities. As part of this procedure, the principal investigator or one of his/her associates must explain orally and in writing the nature, duration, and purpose of the study, and the action of the drug in such a manner that the patient is aware of the potential risks, inconveniences, or adverse effects that may occur. The patient should be informed that he/she may withdraw from the study at any time, and the patient will receive all information that is required by local regulations and ICH guidelines. The principal investigator will provide the Sponsor or its representative with a copy of the IRB/IEC-approved informed consent form prior to the start of the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Jul 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 66
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 207
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Worldwide total number of subjects |
449
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EEA total number of subjects |
227
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
200
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From 65 to 84 years |
249
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 80 sites in 7 countries (United States, Canada, Italy, Austria, Spain, Germany, Czech Republic). Planned patient enrollment numbers were achieved, but the study and the tozadenant development program were terminated prior to study completion by all patients, based on an unexpected emerging safety signal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Of the 616 patients screened in the study, a total of 449 were randomized: 149 to receive placebo, 151 to receive 60 mg BID tozadenant, and 149 to receive 120 mg BID tozadenant. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
24 Weeks (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The patients will take two tablets by mouth BID.
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Arm title
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60 mg BID Tozadenant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tozadenant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The patients take 60 mg BID.
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Arm title
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120 mg BID Tozadenant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tozadenant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
One or two doses of 60 mg or 120 mg BID.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
24 Weeks
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
60 mg BID Tozadenant
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
120 mg BID Tozadenant
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Reporting group description |
- |
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End point title |
Change from Baseline to Week 24 in the number of hours per day spent in OFF time | ||||||||||||||||
End point description |
The primary efficacy endpoint was the change from baseline to Week 24 in OFF time, where OFF time in the Hauser Parkinson’s Disease Home Diary (PD) was averaged over 3 days prior to the study visit.
During Screening and through Part A of the study, the Hauser Parkinson’s Disease Home Diary (PD) was completed on specified days directly preceding the scheduled study visits/assessments. Motor activity was recorded as OFF, ON (mobility improved), or asleep time. Patients were asked to record ON time according to dyskinesia categories “without dyskinesia”, “with non troublesome dyskinesia” or “with troublesome dyskinesia”. Patients (and/or caregivers) were trained to complete the PD diary to record their status at half hourly intervals as OFF, ON without dyskinesia, ON with non troublesome dyskinesia, ON with troublesome dyskinesia, or asleep.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to 24 Weeks
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Statistical analysis title |
Change from Baseline to Week 24 in OFF time Hours | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The change from baseline OFF hours was analyzed by a mixed model repeated measures ANCOVA that included country/region, treatment group, week, interaction between treatment group and week as fixed terms, baseline number of OFF hours as covariate and subject as random effect.
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Comparison groups |
Placebo v 120 mg BID Tozadenant
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Number of subjects included in analysis |
212
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.026 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.724
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.362 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.087 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.3242
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End point title |
Change in Good ON time from baseline to Week 24 | ||||||||||||||||
End point description |
The first key secondary efficacy endpoint was the change from baseline to Week 24 in good ON which was defined as ON without dyskinesia or ON with non-troublesome dyskinesia.
Awake Time in Good ON State (hr) is the average of a maximum of 3 days diary. Patients were asked to record ON time according to dyskinesia categories “without dyskinesia”, “with non troublesome dyskinesia” or “with troublesome dyskinesia” . Patients (and/or caregivers) were trained to complete the PD diary to record their status at half hourly intervals as OFF, ON without dyskinesia, ON with non troublesome dyskinesia, ON with troublesome dyskinesia, or asleep. For patients with missing baseline or baseline was measured post-dose, screening was used as baseline in the calculation of change from baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to 24 Weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part II Activities of Daily Living (ADL) subscale + Part III Motor Function | ||||||||||||||||
End point description |
The Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) is a scale to monitor Parkinson's Disease related disability and impairment. The scale itself has 4 components,(Part I, Mentation, Behavior and Mood; Part II, Activities of Daily Living; Part III, Motor Examination; Part IV, Complications of Therapy). Points are assigned to every item based on the person’s response, as well as observation and physical examination. Each part has multiple points that are individually scored, using zero for normal or no problems, 1 for minimal problems, 2 for mild problems, 3 for moderate problems, and 4 for severe problems. These scores are tallied to indicate the severity of the disease, with 199 points being the worst and total disability and 0 meaning no disability. For patients with missing baseline or baseline was measured post-dose, screening was used as baseline in the calculation of change from baseline. Total scores are calculated only when all Part II & III questions.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline to Week 24 in the ON state in Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part IIl | ||||||||||||||||
End point description |
Change from Baseline to Week 24 in the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Parts III Motor Function (motor subscale) total scores. Score Range of 0 - 108. Higher scores indicate greater impact of PD symptoms. Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) in the ON state was measured at a time representative of the ON state in that patient, not in “best” ON. Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III in OFF was not evaluated. For Patients with missing baseline or baseline was measured post-dose, screening was used as baseline in the calculation of change from baseline. Total scores are calculated only when all Part III questions are answered.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Global Assessments of Improvement: Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) Week 24 | ||||||||||||||||
End point description |
For the Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I), the investigator or rater is asked to rate the patient’s total improvement, whether or not in his or her judgment it is due entirely to drug treatment, based on a 1-7 point weighted scale ranging from “very much improved” (1) to “very much worse” (7). A zero score is assigned if the score is not assessed. Scale: 1 = Very much improved, 2 = Much improved, 3 = Minimally improved, 4 = No change, 5 = Minimally worse, 6 = Much worse, 7 = Very much worse.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
At Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Patient Global Impression of Improvement (PGI-I) Week 24 | ||||||||||||||||
End point description |
For the Patient Global Impression of Improvement (PG-I), the patient is asked to rate the total improvement of their Parkinson's Disease, whether or not in the patient’s judgment it is due entirely to drug treatment, based on a 1-7 point weighted scale. “very much improved” (1) to “very much worse” (7). A zero score is assigned if the score is not assessed.
Scale: 1 = Normal, not at all ill, 2 = Borderline ill, 3 = Mildly ill, 4 = Moderately ill, 5 = Markedly ill, 6 = Severly ill, 7 = Among the most extremely ill.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
At Week24
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
24 Weeks
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Adverse event reporting additional description |
Safety evaluation was based on the Safety Set (SS) population who took at least 1 dose of IMP. In Part A, the SS included 447 of the total of 449 randomized patients.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
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Reporting group title |
60 mg BID Tozadenant
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Reporting group description |
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Reporting group title |
120 mg BID Tozadenant
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 May 2015 |
Amendment 1 Revisions:
1. Updated List of Abbreviations (p. 8-9).
2. Corrected typographical errors in Table 1: Part A - Schedule of Events/Evaluations (p. 30).
3. Revised Section 11.6, Unblinding Upon Completion of Part A (p. 131) to clarify that primary and secondary efficacy analyses will be conducted after the Part A data base is locked and will not be modified; and to clarify that exploratory analyses that do not involve the primary or secondary efficacy analyses are subject to modification.
4. Added the following exploratory endpoints to Parts A and B:
Part A
15. EuroQol 5D-5L Health Questionnaire (EQ-5D-5L).
16. Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM 9) (evaluated at Weeks 6 and 24).
Part B
11. EQ-5D-5L.
12. TSQM 9 (evaluated at Week 76).
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10 Jun 2015 |
Amendment 2 Revisions:
1. Revised Exclusion Criteria (EC) #24 to delete “including any history of hepatic or renal failure” (p. 22; p. 55).
2. Added EC #27: “Patients with moderate to severe hepatic or renal impairment.” (p. 22; p. 55).
3. Added EC #28: “Patients who have taken strong CYP3A4 inhibitors or inducers within 4 weeks prior to Baseline (Visit 2) or who anticipate requiring the use of strong CYP3A4 inhibitors or inducers during the duration of the trial (see Section 5.9.2 and Appendix 15.15)” (p. 22; p. 55).
4. Added EC #29: “Patients with pacemakers or implantable cardioverter defibrillators” (p. 22; p. 55).
5. Added to Section 4.3.2, Definite Criteria for Withdrawal from Study: “9. Patients noted to have an elevated BP post-baseline, with a systolic BP ≥ 160 mmHg and/or a diastolic BP≥ 100 mmHg that is present at 2 consecutive post-baseline study visits” (p. 57).
6. Added to Section 5.9.2, Prohibited Concomitant Medications/ Treatments, regarding medications prohibited throughout the study (Parts A and B): “Strong CYP3A4 inhibitors or inducers. Refer to Appendix 15.15” (p. 61).
7. Added paragraph at end of Section 9.5.1, Blood Pressure and Pulse Measurements: “Patients noted to have an elevated BP post-baseline, with a systolic BP ≥ 160 mmHg and/or a diastolic BP ≥ 100 mmHg that is present at 2 consecutive post-baseline study visits, will be discontinued from study (see Section 4.3.2)” (p. 118).
8. Added Appendix 15.15, Prohibited CYP3A4 Inhibitors and Inducers (p. 183).
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13 Oct 2017 |
Amendment 3 Revisions
1. Updated company name, email addresses and telephone numbers of Study Director, and Chief Medical Officer in multiple places.
2. Updated Study Contact Information
3. Updated safety reporting fax number
4. Added to Abbreviations ANC (absolute neutrophil count), WBC (white blood cells)
5. Inserted into Parts A and B procedures additional blood draws for hematology.
6. Added Tables 1.1 (Part A – Schedule of Events/ Evaluations for Hematology Monitoring) and 2.1 Part B – Schedule of Events/ Evaluations for Hematology Monitoring.
7. Inserted into Criteria for Patient Discontinuation a lower limit for absolute neutrophils.
8. Added the following as section 6.2.6 a Visit 3.5 (Week 4).
9. Inserted section 6.2.9 a Visit 4.3 (Week 8).
10. Inserted section 6.2.10 a Visit 4.8 (Week 10)
11. Section 6.2.12: Clarified the next visit by number and differentiates next blood draw (visit 16) and telephone call (visit 18).
12. Insert section 6.2.13 a Visit 5.5 (Week 16)
13. Insert section 6.2.16 a Visit 6.5 (Week 22)
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |