| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stable Heart Failure with Reduced Ejection Fraction |
| Insufficienza cardiaca stabile e frazione di eiezione ridotta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic systolic Heart Failure |
| Insufficienza cardiaca sistolica cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effects of multiple subcutaneous (SC) doses of elamipretide on left ventricular end systolic volume (LV ESV) assessed by cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) |
| Valutare gli effetti di dosi sottocutanee (s.c.) multiple di elamipretide sul volume telesistolico del ventricolo sinistro (LVESV) valutato mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) cardiaca. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of multiple SC doses of elamipretide
- To evaluate the effects of multiple SC doses of elamipretide on LV systolic and diastolic function, LV volumes, LV global longitudinal strain, left atrial (LA) volume, LV mass, mitral and tricuspid regurgitation severity, and right ventricular (RV) function.
Exploratory:
To evaluate the effects of multiple SC doses of elamipretide on:
- 6-minute walking distance
- Quality of Life
- N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) levels |
- Valutare la sicurezza e tollerabilità di dosi s.c. multiple di elamipretide
- Valutare gli effetti di dosi s.c. multiple di elamipretide su funzione diastolica e sistolica del ventricolo sinistro (VS), volumi del VS, strain longitudinale globale del VS, volume dell’atrio sinistro (AS), massa del VS, severità del rigurgito mitralico e tricuspidale e funzione ventricolare destra (VD).
Esploratori:
Valutare gli effetti di dosi s.c. multiple di elamipretide su:
- distanza coperta nel test del cammino di 6minuti
- qualità della vita
- livelli del frammento N-terminale del propeptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide signed informed consent form (ICF) prior to participation in any study-related procedures.
2. Age ≥40 and ≤80 years.
3. A known history of chronic ischemic or non-ischemic cardiomyopathy of at least 6 months duration from the time of the initial diagnosis.
4. Receiving heart failure (HF) treatment, including, but not limited to, angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) and/or angiotensin receptor blockers (ARB), and an evidence-based beta blocker for the treatment of HF. Subjects who cannot tolerate ACEI or ARB due to reduced renal function or hypotension are eligible. Subjects may be receiving aldosterone antagonists, but this is not a requirement for the study.
5. HF is considered to be stable in the judgment of the Investigator AND doses of HF treatment have been stable for at least 1 month prior to the Screening Visit.
6. In normal sinus rhythm (electrocardiogram documented) at Screening and Day 1 and no history of atrial fibrillation in the past 12 months
7. No hospitalization related to HF within 1 month prior to the Screening Visit.
8. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ≤ 35% by 2-D echocardiography at Screening.
9. At least 3 viable segments (hyperenhancement ≤ 25%) by a qualifying delayed gadolinium-enhanced cardiac MRI examination at Screening (confirmed by independent core lab).
10. Willing to adhere to the study requirements for the length of the trial.
11. Women of childbearing potential must agree to use 1 of the following methods of birth control from the date they sign the ICF until two months after the last dose of study medication:
a. Abstinence, when it is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Subject agrees to use an acceptable method of contraception should they become sexually active.
b. Maintenance of monogamous relationship with a male partner who has been surgically sterilized by vasectomy (the vasectomy procedure must have been conducted at least 60 days prior to the Screening Visit or confirmed via sperm analysis).
c. Barrier method (e.g., condom or occlusive cap) with spermicidal foam/gel/film/cream AND either hormonal contraception (oral, implanted, or injectable) or an intrauterine device or system.
Note: Non-childbearing potential is defined as surgical sterilization (e.g., bilateral oophorectomy, hysterectomy, or tubal ligation) or postmenopausal (defined as permanent cessation of menstruation for at least 12 consecutive months prior to the Screening Visit).
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1. Soggetti disposti e in grado di fornire il modulo di consenso informato (ICF) sottoscritto prima di partecipare a qualsiasi indagine dello studio.
2. Età compresa tra ≥40 e <80 anni.
3. Anamnesi nota di cardiomiopatia cronica ischemica o non ischemica, presente da almeno 6 mesi a partire dalla data della diagnosi iniziale.
4. Soggetti in terapia per insufficienza cardiaca (IC) con, a mero titolo esemplificativo ma non esaustivo, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e/o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) e un betabloccante basato sull’evidenza per il trattamento dell’IC. Sono eleggibili i soggetti che non possono tollerare gli ACE inibitori o gli ARB a causa di una ridotta funzione renale o ipotensione. I soggetti possono assumere gli antagonisti dell’aldosterone, sebbene ciò non sia un requisito per la partecipazione allo studio.
5. Lo sperimentatore deve ritenere che l’IC sia stabile E le dosi della terapia per l’IC devono essere rimaste stabili per almeno il mese precedente alla Visita di screening.
6. Ritmo sinusale normale (documentato dall’elettrocardiogramma) allo Screening e al Giorno 1 e assenza di anamnesi di fibrillazione atriale negli ultimi 12 mesi.
7. Assenza di ricovero ospedaliero correlato all’IC nel mese precedente alla Visita di screening.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≤35% rilevata mediante ecocardiografia bidimensionale allo Screening.
9. Almeno 3 segmenti validi (iperintensificazione ≤25%) rilevati mediante RMI cardiaca ritardata con mezzo di contrasto a base di gadolinio approvata allo Screening (confermata da un laboratorio consolidato indipendente).
10. Soggetti disposti ad aderire ai requisiti dello studio per l’intera durata della sperimentazione.
11. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi anticoncezionali dalla data della sottoscrizione dell’ICF fino a due mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio:
a. astinenza, se questo metodo è coerente con lo stile di vita consueto e preferito del soggetto. Nel caso dovesse diventare sessualmente attivo, il soggetto deve accettare di far uso di un metodo anticoncezionale accettabile;
b. mantenere una relazione monogama con un partner che è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica mediante vasectomia (l’intervento deve essere stato effettuato almeno 60 giorni prima della Visita di screening o deve essere confermato mediante analisi dello sperma);
c. metodo di barriera (ad es. profilattico e diaframma occlusivo) con schiuma/gel/pellicola/crema spermicida E un anticoncezionale ormonale (orale, impiantabile o iniettabile) o un dispositivo o sistema intrauterino;
Nota: per non potenzialmente fertili si intendono le donne sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ad es., ooforectomia bilaterale, isterectomia o legatura tubarica) oppure in postmenopausa (definita come l’interruzione permanente del ciclo mestruale per almeno 12 mesi consecutivi prima della Visita di screening).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any concurrent medical condition which, in the opinion of the Investigator, significantly increases the potential risks associated with administration of study medication or any other aspect of study participation.
2. Any contraindication to MRI scanning as assessed by local MRI safety questionnaire, which may include:
a. History of intra-orbital metal fragments which have not been removed
b. Severe claustrophobia
c. Non-MRI safe cochlear implant(s) or intracranial aneurysm clips
d. Extensive tattoos located on the torso that contain metallic inks
e. Other non-removable implanted metallic or electronic devices that have not been determined to be MRI safe
f. Inability to lie flat
3. Inadequate echocardiogram image quality (defined as poor sound transmission and/or < 10 endocardial segments seen).
4. LVEDD indexed to Body Surface Area is > 45 mm/m2 assessed by 2-D echocardiography.
5. Coronary or peripheral revascularization procedures, valvular procedures, OR any major surgical procedure within 3 months prior to the Screening Visit.
6. Acute coronary syndrome, stroke or transient ischemic attack (TIA) within 3 months prior to the Screening Visit.
7. Obstructive or restrictive cardiomyopathy, infiltrative diseases of the myocardium (e.g., amyloid, sarcoid, etc.) myocarditis, or reductions in LV function thought to be secondary primarily to valvular heart disease, prior cardiac valve surgery or known aortic stenosis.
8. The presence or anticipated placement of any pacemaker, implantable cardioverter defibrillator (ICD), or cardiac resynchronization therapy (CRT) devices during the ensuing 6-week study period.
9. Presence of second degree or advanced heart block.
10. Uncontrolled hypertension defined as a systolic blood pressure > 160 mmHg or a diastolic blood pressure > 110 mmHg on at least two consecutive readings.
11. Presence of any left ventricular thrombus, pericardial disease, uncorrected thyroid disease or a dyskinetic left ventricular aneurysm.
12. History of cancer that causes symptoms, disabilities, or is likely to lead to hospitalization or treatment in the next 12 months.
13. Currently receiving treatment with chemotherapeutic agents or immunosuppressant agents or has received prior radiation therapy to the chest.
14. Liver enzymes (alanine aminotransferase [ALT] AND/OR aspartate aminotransferase[AST]) elevation > 3 times the upper limit of normal (ULN).
15. Total bilirubin > 1.5 times ULN in the absence of Gilbert’s Syndrome.
16. Bleeding diathesis or any known blood dyscrasia.
17. Anemia, defined as hemoglobin < 9 g/dL or planned blood transfusions in the next 6 weeks.
18. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min, using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation:
eGFR (mL/min/1.73 m2) = 175 x (Scr)^[-1.154] x (Age)^[-0.203] x (0.742 if female) x (1.212 if African American)
19. History of hepatitis B, hepatitis C or Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, or diagnosis of immunodeficiency.
20. Known active drug or alcohol abuse within 1 year of the Screening Visit. Alcohol abuse is defined as 15 or more drinks for men per week or 8 or more for women.
21. Recipient of any investigational drugs, stem cell or gene therapies, or devices OR participation in another clinical trial, within 3 months prior to the Screening Visit.
22. Any significant acute or chronic medical or psychiatric illness that, in the judgment of the Investigator, could compromise the subject’s safety, limit subject’s ability to complete the study, and/or compromise the objectives of the study.
23. Female subjects who are pregnant, planning to become pregnant, or lactating.
24. Currently requiring any changes in doses of cardiovascular medication (including diuretics) in order to control worsening of HF symptoms.
25. Known allergy to gadolinium.
26. Currently receiving treatment with therapeutic doses of anticoagulants. Antiplatelet therapy used to prevent cardiovascular disease (primary prevention) or to treat chronic
disease (secondary prevention) is permitted.
27. Currently receiving treatment with sacubitril/valsartan or trimetazidine. |
1. Anamnesi di patologie concomitanti che, secondo l’opinione dello sperimentatore, aumentano in modo significativo il rischio potenziale associato alla somministrazione del farmaco in studio o a qualsiasi altro aspetto della partecipazione allo studio.
2. Controindicazioni alla RMI, determinate mediante la somministrazione di un questionario sulla sicurezza della RMI locale, che può comprendere:
a. presenza di frammenti metallici intraorbitali non rimossi
b. grave forma di claustrofobia
c. portatori di impianti cocleari o clip per aneurisma intracranico non compatibili con la RMI
d. soggetti con ampi tatuaggi sul torso che contengono inchiostri metallici
e. portatori di altri dispositivi metallici o elettronici non rimuovibili, che non sono stati designati sicuri per la RMI
f. incapacità di restare in posizione supina
3. Qualità inadeguata dell’immagine dell’ecocardiogramma (definita come scarsa trasmissione del suono e/o <10 segmenti endocardici visibili).
4. Diametro telediastolico del ventricolo sinistro (LVEDD) indicizzato per superficie corporea >45 mm/m2, misurato mediante ecocardiografia bidimensionale.
5. Intervento di rivascolarizzazione coronarica o periferica, interventi valvolari O qualsiasi intervento chirurgico maggiore nei 3 mesi precedenti alla Visita di screening.
6. Sindrome coronarica acuta, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei 3 mesi precedenti alla Visita di screening.
7. Cardiomiopatia ostruttiva o restrittiva, malattie infiltrative del miocardio (ad es., amiloidosi, sarcoidosi, ecc.), miocardite o riduzione della funzione VS ritenuta principalmente secondaria alla cardiopatia valvolare, precedente intervento alle valvole cardiache o nota stenosi aortica.
8. Presenza o previsto intervento per l’impianto di pacemaker, defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD) o dispositivi per la terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT) nel corso del successivo periodo della durata di 6 settimane.
9. Presenza di blocco cardiaco di secondo grado o avanzato.
10. Ipertensione non controllata, definita come pressione sistolica >160 mmHg o pressione diastolica >110 mmHg ad almeno due letture consecutive.
11. Presenza di trombi nel ventricolo sinistro, malattia del pericardio, disturbi tiroidei non compensati o aneurisma discinetico del ventricolo sinistro.
12. Anamnesi di tumore che sia causa di sintomatologia, disabilità o che possa probabilmente necessitare di ricovero in ospedale o terapia nei 12 mesi successivi.
13. Soggetti attualmente in terapia con farmaci chemioterapici o immunosoppressori o precedentemente sottoposti a radioterapia del torace.
14. Aumento degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi [ALT] E/O aspartato aminotransferasi [AST]) >3 volte il limite superiore della norma (ULN).
15. Bilirubina totale >1,5 volte l’ULN in assenza di sindrome di Gilbert.
16. Diatesi emorragica o qualsiasi nota discrasia ematica.
17. Anemia, definita come livelli di emoglobina < 9 g/dL o trasfusioni di sangue previste nelle 6 settimane successive.
18. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min, calcolata mediante equazione derivata dallo studio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease):
eGFR (mL/min/1.73 m2) = 175 x (Scr)-1.154 x (Età)-0.203 x (0.742 se donna) x (1.212 se Afroamericano)
19. Anamnesi di epatite B, epatite C o infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o diagnosi di immunodeficienza.
20. Abuso noto in atto di sostanze o di alcol nell’anno precedente alla Visita di screening. Per abuso di alcol si intende l’assunzione di 15 o più unità alcoliche per l’uomo o 8 o più per le donne.
21. Trattamento con farmaci sperimentali, trapianto di cellule staminali o terapia genica, impianto di dispositivi O partecipazione ad altre sperimentazioni cliniche nei 3 mesi precedenti alla Visita di screening.
22. Presenza di significative patologie mediche o psichiatriche acute o croniche che, secondo l’opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto o limitare la sua capacità di portare a termine lo studio e/o compromettere gli obiettivi dello studio.
23. Soggetti femmine in gravidanza, che prevedono di iniziare una gravidanza o che allattano.
24. Soggetti che necessitano di modifiche del dosaggio dei farmaci cardiovascolari (compresi diuretici) allo scopo di controllare il peggioramento dei sintomi dell’IC.
25. Nota allergia al gadolinio.
26. Soggetti attualmente in terapia con dosi terapeutiche di anticoagulanti. E’ permessa la terapia a base di antiaggreganti utilizzata per prevenire malattie cardiovascolari (prevenzione primaria) o per trattare malattie croniche (prevenzione secondaria).
27. Soggetti attualmente in terapia con sacubitril/valsartan o trimetazidina.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in left ventricular end systolic volume (LV ESV) assessed by cardiac MRI |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Adverse events (AEs)
- Changes from baseline in vital signs
- Changes from baseline in electrocardiograms (ECGs)
- Changes from baseline in clinical laboratory evaluations
- Changes from baseline in the following parameters assessed by cardiac MRI:
a) LV EF
b) LV end diastolic volume (EDV)
- Changes from baseline in the following parameters assessed by echocardiography:
a) E/A (ratio between early and late mitral inflow velocity),
b) E/e’ (Ratio between early mitral inflow velocity and mitral annular early diastolic velocity)
c) LV EDV, LV ESV and biplane EF
d) LV global longitudinal strain
e) LA volume
f) LV mass
g) Mitral regurgitation severity
h) Tricuspid regurgitation severity
i) RV fractional area change
l) RV systolic pressure (RVSP)
Exploratory Endpoints
- Changes from baseline in:
a) Distance walked (meters) on the 6-minute walk test (6MWT)
b) Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) score
c) Levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At any point from baseline through last visit |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| two different dosage of the IMP: 4 mg elamipretide, or 40 mg elamipretide |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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