| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients affected by solid tumors other than hematologic malignancies, non small cell lung cancer , triple-negative breast cancer, urothelial bladder cancer, renal cell carcinoma, melanoma, and glioblastoma that are advanced and have progressed following at least one line of prior systemic therapy or for which standard or curative therapy does not exist or is not considered appropriate by the investigator. |
| Pacientes afectados por tumores sólidos otros que malignidades hematológicas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama triple negativo, cancer urotelial de vejiga, carcinoma de celulas renales, melanoma y glioblastoma que sean avanzados y hayan progresado tras al menos un linea de terapia sistémica previa o para los que no exista terapia estandard o curativa o no se considere apropiada por el investigador. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Study for evaluation of activity of MPDL3280A in different types of tumors |
| Estudio para la evaluación de la actividad de MPDL3280A en diferentes tipos de tumores. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to evaluate the percentage of patients that do not experience progression during the first 18 weeks of treatment with MPDL3280A in patients affected by advanced solid tumors. |
| El objetivo principal es evaluar lel porcentaje de pacientes que no experimentan progresión durnate las primeras 18 semanas de tratamiento con MPDL3280A en pacientes afectados por tumores sólidos avanzados. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives are to evaluate the percentage of patients that do not progress during the first 24 weeks of treatment with MPDL3280A, the percentage of patients that achieve a response, the best response achieved, the duration of response and the progression free survival; these variables will be evaluated according to RECIST criteria v1.1. and according to modified RECIST criteria. Moreover OS will be evaluated as secondary endpoint. |
| Los objetivos secundarios son evaluar el porcentaje de pacientes que no progresan durante las 24 primeras semanas de tratamiento con MPDL3280A, el porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta, la mejor respuesta alcanzada, la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión; estas variables se evaluarán de acuerdo a los criterios RECIST v1.1 y de acuerdo a los criterios RECIST modificados. Además se evaluará la supervivencia global como objetivo secundario. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Ability to comply with protocol
2.Male or female, 18 years of age or older
3.Histologically- or cytologically-documented solid tumors that are advanced and have progressed following at least one line of prior systemic therapy or for which standard or curative therapy does not exist or is not considered appropriate by the investigator
4.Representative formalin-fixed paraffin-embedded tumor specimens in paraffin blocks or, in exceptional cases, 15 unstained slides, with an associated pathology report, for central testing. Detection of tumor in the provided block needs to be confirmed by the central pathology laboratory prior to study enrollment. Patients with fewer than 15 unstained slides available at baseline (but no fewer than 10) may be eligible following discussion with the Sponsor
Only tissue from core needle, punch or excisional biopsy sample collection will be accepted. For core-needle biopsy specimens, at least three cores should be submitted for evaluation. Fine-needle aspiration, brushing, bone tissue, and lavage samples are not acceptable
Patients who do not have tissue specimens meeting eligibility requirements must undergo a biopsy during the screening period. Acceptable samples include core needle biopsies for deep tumor tissue (minimum three cores) or excisional, incisional, punch, or forceps biopsies for cutaneous, subcutaneous, or mucosal lesions
5.Measurable disease as defined by RECIST, v1.1. (except for prostate cancer and malignant pleural mesothelioma) and disease-specific criteria for patients with prostate cancer (see Appendix 6) and malignant pleural mesothelioma (see Appendix 7)
6.ECOG Performance Status of 0 or 1
7.Adequate hematologic and end organ function, defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to the first study treatment (Cycle 1, Day 1):
-Absolute neutrophil count (ANC) ? 1500 cells/µL (without granulocyte colony-stimulating factor support within 2 weeks before Cycle 1, Day 1)
-Lymphocyte count ? 500/µL
-White blood cell counts > 2500/?L
-Platelet count ? 100,000/µL (without transfusion within 2 weeks before Cycle 1, Day 1)
-Hemoglobin ? 9.0 g/dL (patients may be transfused or receive erythropoyetic treatment to meet this criterion)
-Serum bilirubin < 1.5 × upper limit of normal (ULN), with the following exception:
Patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level ? 3 × ULN may be enrolled
-Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase ? 2.5 × ULN, with the following exceptions:
Patients with liver involvement: AST and/or ALT ? 5 × ULN
Patients with liver or bone metastases: alkaline phosphatase ? 5 × ULN
-Serum creatinine ? 1.5 × ULN
-International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) ? 1.5 × ULN. This applies only to patients who do not receive therapeutic anticoagulation; patients receiving therapeutic anticoagulation (such as low?molecular weight heparin or warfarin) should be on a stable dose
8.Women who are not postmenopausal (? 12 months of non-therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug
9.For female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception (i.e., one that results in a low failure rate [< 1% per year] when used consistently and correctly) and to continue its use for 90 days after the last dose of MPDL3280A |
1. Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo.
2. Varón o mujer de 18 años o más de edad.
3. Tumores sólidos confirmados mediante histología o citología que estén avanzados y que hayan mostrado progresión tras recibir al menos una línea de tratamiento sistémico previo o para los que no exista tratamiento de referencia o curativo o no lo considere adecuado el investigador.
4. Muestras tumorales fijadas en formol e incluidas en parafina (FFIP) representativas en bloques de parafina (de elección) o, en casos excepcionales, 15 extensiones sin teñir, con un informe anatomopatológico acompañante, para su examen centralizado. La detección de tumor en el bloque (o extensiones) proporcionado deberá confirmarse en el laboratorio central de anatomía patológica antes de la inclusión del paciente en el estudio. Los pacientes con menos de 15 extensiones sin teñir disponibles en el momento basal (pero no menos de 10) podrán participar después de consultar al promotor.
Solo se aceptará tejido procedente de muestras de biopsia con aguja gruesa, con sacabocados o por escisión. En el caso de las muestras de biopsia con aguja gruesa, deberá enviarse un mínimo de tres núcleos para evaluación. Las muestras de aspiración con aguja fina, cepillado, tejido óseo y lavado no serán aceptables.
Los pacientes que no cuenten con muestras de tejido tumoral que cumplan los requisitos para participar en el estudio deberán someterse a una biopsia durante el período de selección. Entre las muestras aceptables figurarán las obtenidas mediante biopsia con aguja gruesa para recoger tejido tumoral profundo (mínimo de 3 núcleos) o mediante biopsia por escisión, incisión, con sacabocados o con pinzas para obtener tejido de lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas.
5. Enfermedad mensurable, definida conforme a los criterios RECIST, v1.1 (salvo cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno) y conforme a criterios específicos de la enfermedad en los pacientes con cáncer de próstata (véase el apéndice 6) y mesotelioma pleural maligno (véase el apéndice 7).
6. Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
7. Función hematológica y de órganos efectores adecuada, definida por los resultados analíticos siguientes obtenidos en los 14 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1):
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1500 células/µl (sin apoyo con factor estimulador de las colonias de granulocitos durante las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1).
- Recuento de linfocitos ? 500/µl.
- Recuento de leucocitos > 2500/µl.
- Recuento de plaquetas ? 100.000/µl (sin transfusiones durante las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1).
- Hemoglobina ? 9,0 g/dl (los pacientes podrán recibir transfusiones o tratamiento eritropoyético para cumplir este criterio).
- Bilirrubina sérica < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), con la siguiente excepción:
Se podrá incluir a pacientes con síndrome de Gilbert documentado que presenten una concentración sérica de bilirrubina ? 3 veces el LSN.
- Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ? 2,5 veces el LSN, con las siguientes excepciones:
Pacientes con afectación hepática: AST o ALT ? 5 veces el LSN.
Pacientes con metástasis hepáticas u óseas: fosfatasa alcalina ? 5 veces el LSN.
- Creatinina sérica ? 1,5 veces el LSN
- Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ? 1,5 veces el LSN. Esto es aplicable únicamente a los pacientes que no reciban anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciban anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deberán estar recibiendo una dosis estable.
8. Las mujeres que no sean posmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por tratamiento) ni hayan sido esterilizadas quirúrgicamente deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 14 días previos al inicio de la administración del fármaco del estudio
9. Las mujeres en edad fértil y los varones con parejas en edad fértil deben comprometerse a utilizar (por su parte o por la de su pareja) métodos anticonceptivos sumamente eficaces (es decir, aquellos con una tasa baja de fracasos [< 1% al año] cuando se emplean de manera constante y correcta) y a seguir utilizándolos hasta 90 días después de recibir la última dosis de MPDL3280A. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Hematologic malignancies, NSCLC, triple-negative breast cancer, urothelial bladder cancer, renal cell carcinoma, melanoma, and glioblastoma
2.Malignancies other than disease under study within 5 years prior to Cycle 1 Day 1, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death treated with expected curative
3.Uncontrolled tumor-related pain
4.Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures
5.Uncontrolled hypercalcemia or symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate therapy or denosumab
6.Active or untreated CNS metastases as determined by CT or MRI evaluation during screening and prior radiographic assessments
7.Leptomeningeal disease
8.Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for ? 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1
9.Any approved anticancer therapy, including chemotherapy, hormonal therapy or radiotherapy, within 3 weeks prior to initiation of study treatment; however, the following are allowed: hormone-replacement therapy or oral contraceptives and palliative radiotherapy for bone metastases > 2 weeks prior to Cycle 1, Day. Acute toxicities from previous therapy that have not resolved to Grade ? 1, except for alopecia
10.Pregnant and lactating women
11.Evidence of significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, including significant liver disease
12.Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease, myocardial infarction within 3 months prior to Cycle 1, Day 1, unstable arrhythmias or unstable angina
13.Severe infections within 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia or severe pneumonia
14.Received oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to Cycle 1, Day. Patients receiving prophylactic antibiotics are eligible
15.Major surgical procedure within 28 days prior to Cycle 1, Day 1 or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
16.History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
17.Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or to any component of the MPDL3280A formulation
18.History of autoimmune disease. Patients with a history of autoimmune hypothyroidism on a stable dose of thyroid replacement hormone are eligible
Patients with controlled Type 1 diabetes mellitus on a stable insulin regimen are eligible
19.Prior allogeneic bone marrow transplantation or prior solid organ transplantation
20.History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan. History of radiation pneumonitis in the radiation field is permitted
21.Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk from treatment complication
22.Positive test for HIV
23.Patients with active hepatitis B (defined as having a positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] test at screening) or hepatitis C
24.Active tuberculosis
25.Signs or symptoms of infection within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1
26.Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1 or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study.
27.Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, anti?PD1, or anti?PDL1 therapeutic antibodies. Patients who have received prior treatment with anti?CTLA-4 may be enrolled, provided at least 5 half-lives have elapsed from the last dose of anti-CTLA-4 to the first dose of MPDL3280A and there was no history of severe immune-mediated adverse effects from anti?CTLA-4
28.Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or five half-lives of the drug prior to Cycle 1, Day 1
29.Treatment with an investigational agent within 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1 (or within five half-lives of the investigational product, whichever is longer)
30.Known tumor PD-L1 expression status from other clinical trials
31.Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1, or anticipated requirement for systemic immunosuppressive medications during the trial |
| 1-Neoplasias hematológicas malignas,CPNM,cáncer de mama triple negativo,cáncer urotelial de vejiga,carcinoma renal,melanoma y glioblastoma.2-Neoplasias malignas distintas de enfermedad en estudio en los 5 años previos al D1C1,salvo aquellas con riesgo insignificante de metástasis o muerte tratadas con resultado curativo previsto.3-Dolor relacionado con tumor,no controlado.4-Derrame pleural,derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje repetidos.5-Hipercalcemia no controlada o sintomática que requiera administración continuada de bifosfonatos o denosumab.6-Metástasis en SNC activas o no tratadas,evidenciadas en evaluación con TC o RM durante selección y en evaluaciones radiológicas previas.7-Afectación leptomeníngea.8-Compresión medular no tratada definitivamente mediante cirugía o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente,sin datos de estabilización clínica de la enfermedad durante?2semanas previas al D1C1.9-Cualquier tratamiento antineoplásico aprobado,incluidas quimioterapia,hormonoterapia,radioterapia,en las 3 semanas previas al inicio de administración de tratamiento de estudio;se permitirá:tratamiento hormonal sustitutivo o anticonceptivos orales y radioterapia paliativa de metástasis ósea>2semanas antes del D1C1.Toxicidad aguda del tratamiento previo no resuelta hasta grado?1,salvo alopecia.10-Mujeres embarazadas o en período de lactancia.11-Datos de enfermedades concomitantes importantes no controladas que podrían afectar a cumplimiento del protocolo o interpretación de los resultados,como hepatopatías importantes.12-Enfermedades cardiovasculares importantes,como cardiopatías en clase II o superior de la NYHA,infarto de miocardio en los 3 meses previos al D1C1,arritmias inestables o angina de pecho inestable.13-Infecciones graves en las 4 semanas previas al D1C1,entre ellas,infecciones complicadas que requieran hospitalización,bacteriemia o neumonía grave.14-Administración de antibióticos vía oral o IV en las 2 semanas previas al D1C1.Pacientes que estén recibiendo antibióticos con fines profilácticos podrán participar.15-Intervención de cirugía mayor en los 28 días previos al D1C1 o previsión de necesidad de intervención de este tipo durante estudio.16-Antecedentes de reacciones alérgicas,anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.17-Hipersensibilidad o alergia documentada a biofármacos elaborados en células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de formulación de MPDL3280A.18-Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias.Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmunitario que estén recibiendo dosis estables de tratamiento hormonal sustitutivo permitidos.Pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 controlada que estén recibiendo dosis estables de insulina permitidos.19-Alotrasplante de médula ósea o trasplante de órgano sólido previo.20-Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática,neumonitis por fármacos,neumonía organizada o datos de neumonitis activa en TC de tórax en selección. Permitidos antecedentes de neumonitis por radiación en campo irradiado.21-Cualquier otra enfermedad,disfunción metabólica,hallazgo en exploración física o resultado analítico que haga sospechar de forma razonable enfermedad o proceso que contraindique uso de fármaco experimental o que pueda afectar a interpretación de los resultados o que suponga alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento para los pacientes.22-Resultado positivo prueba de VIH.23-Pacientes con hepatitis B activa(definida por resultado positivo en análisis de antígeno de superficie de virus de hepatitis B[HBsAg] realizado en selección)o hepatitis C.24-Tuberculosis activa.25-Signos o síntomas de infección en las 2 semanas previas a D1C1.26-Administración de vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al D1C1 o previsión de necesidad de vacuna de ese tipo durante estudio.27-Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias para bloquear puntos de control inmunológicos,con anticuerpos terapéuticos antiPD1 o antiPDL1.Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti CTLA 4 permitidos,siempre que hayan transcurrido al menos 5 semividas entre última dosis del antiCTLA4 y primera dosis de MPDL3280A y no existan antecedentes de efectos adversos inmunitarios intensos del anti CTLA 4.28-Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos en las 4 semanas,o en el período equivalente a 5 semividas del fármaco previas al D1C1.29-Tratamiento con un fármaco en investigación en las 4 semanas previas al D1C1(o en el período equivalente a 5 semividas del producto en investigación,lo que suponga más tiempo).30-Estado conocido de expresión tumoral de PDL1 a partir de otros ensayos clínicos.31-Tratamiento con corticosteroides u otros inmunodepresores sistémicos en las 2 semanas previas al D1C1 o previsión de la necesidad de tratamiento con inmunodepresores sistémicos durante el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate non-progression rate (NPR) at 18 weeks in patients with advanced solid tumors treated with MPDL3280A, defined as the percentage of patients with complete response (CR) partial response (PR) or stable disease (SD) as assessed by the Investigator according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST, v1.1) (except for prostate cancer and malignant pleural mesothelioma) and disease-specific criteria for patients with prostate cancer and malignant pleural mesothelioma |
| Evaluar la tasa sin progresión (TSP) a las 18 semanas, definida como el porcentaje de pacientes con RC, RP o EE al cabo de 18 semanas, según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST, v1.1 (salvo en caso de cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno) y conforme a criterios específicos de la enfermedad en los pacientes con cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To evaluate NPR at 24 weeks, overall response rate (ORR), best overall response (BOR), clinical benefit rate (CBR), duration of response (DOR), time to tumor progression (TTP) and progression-free survival (PFS), as assessed by the Investigator using RECIST, v1.1 (except for prostate cancer and malignant pleural mesothelioma) and disease-specific criteria for patients with prostate cancer and malignant pleural mesothelioma
To evaluate NPR at 18 and 24 weeks, ORR, BOR, CBR, DOR, TTP and PFS, as assessed by the Investigator using modified RECIST
To evaluate overall survival (OS) |
Evaluar la tasa sin progresión (TSP) a las 24 semanas, tasa de respuesta global (TRG), mejor respuesta global (MRG), tasa de beneficio clínico (TECB), duración de la respuesta objetiva (DR), tiempo hasta la progresión (THP) y supervivencia sin progresión (SSP), según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST, v1.1 (salvo en caso de cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno) y conforme a criterios específicos de la enfermedad en los pacientes con cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno.
Evaluar la TSP a las 18 y 24 semanas, TRG, MRG, TECB, SSP y THP también serán determinados por el investigador conforme a los criterios RECIST modificados.
Evaluar la supervivencia global (SG). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
NPR at 24 weeks according to RECIST v1.1
NPR at 18 and 24 weeks according to modified RECIST |
TSP a las 24 semanas de acuerdo a RECIST v1.1
TSP a las 18 y 24 semanas de acuerdo a los criterios RECIST modificados. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study for each cohort will occur when all patients have been followed for survival for a minimum of 24 months after the last patient has been enrolled or until all patients have died, withdrawn consent or are lost to follow up, whichever occurs first. |
| El final del estudio en cada cohorte tendrá lugar cuando todos los pacientes hayan sido objeto de seguimiento en cuanto a supervivencia durante un mínimo de 24 meses después de que el último paciente haya sido incluido o hasta que todos los pacientes hayan fallecido, hayan retirado su consentimiento o se hayan perdido para el seguimiento, lo que ocurra antes. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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