| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of subjects 60 years or older with acute myeloid leukemia (AML) refractory to or relapsed after second- or third-line AML therapy and positive for an isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) mutation |
| Trattamento di soggetti di et¿ pari o superiore a 60 anni affetti da leucemia mieloide acuta (AML) refrattari alla terapia di seconda o terza linea per l'AML o che hanno manifestato una recidiva dopo tale terapia e che risultano positivi per una mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of subjects 60 years or older with AML that does not respond to or that came back after 2 or 3 different AML therapies and that presents a mutation on isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) |
| Trattamento di soggetti di età>=60 anni affetti da AML che non rispondono o che sono ritornati dopo 2 o 3 diverse terapie per l'AML e che presentano una mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060558 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the primary efficacy, measured as overall survival (OS), of AG-221 compared with conventional care regimens (CCRs) in subjects 60 years or older with AML refractory to or relapsed after second- or third-line AML therapy and positive for an IDH2 mutation |
| Stabilire l'efficacia primaria, misurata come sopravvivenza globale (OS), di AG-221 rispetto a regimi di terapia convenzionale (CCR) in soggetti di et¿ pari o superiore a 60 anni affetti da AML refrattari alla terapia di seconda o terza linea per l'AML o che hanno manifestato una recidiva dopo tale terapia e che risultano positivi per una mutazione dell'IDH2 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine the supporting efficacy of AG-221 compared with CCRs
-To determine the safety and tolerability of AG-221 compared with CCRs
-To determine the effect of AG-221 compared with CCRs on Health-related Quality-of-Life |
-Stabilire l'efficacia di supporto di AG-221 rispetto ai CCR
-Stabilire la sicurezza e la tollerabilit¿ di AG-221 rispetto ai CCR
-Stabilire l'effetto di AG-221 rispetto ai CCR sulla qualit¿ di vita correlata allo stato di salute |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is ≥ 60 years of age at the time of signing the ICF
2. Subject has primary (ie, de novo) or secondary (progression of MDS or
myeloproliferative neoplasms ([MPN], or therapy-related) AML according to WHO
classification
3. Subject has received 2nd- or 3rd-line/regimen of AML therapy. (See app G for the definition of prior AML line/regimen); note that,
for subjects having AML secondary to prior higher risk [Intermediate-2
or High risk according to the International Prognostic Scoring System]
MDS treated with a hypomethylating agent [eg, azacitidine or
decitabine], the hypomethylating therapy can be counted as a
line/regimen if there is disease progression to AML during or shortly [eg,
within 60 days] after the hypomethylating therapy.)
4. Subject has the following disease status:
a. Refractory to or relapsed after 2nd- or 3rd-line/regimen of intensive therapy for AML (eg, the “7 + 3” regimen): at least 5% leukemic blasts in bone marrow; (the minimum number of
treatment cycles of the intensive therapy is per the investigator's
discretion); or
b. Refractory to or relapsed after second- or 3rd-line low-intensity AML therapy
(eg, LDAC, azacitidine or decitabine): at least 5% leukemic blasts in bone marrow after at least 2 treatment cycles
5. Subject is eligible for and willing to receive the pre-selected CCR treatment option, according to the investigator's assessment (Note:
Subjects with degenerative and toxic encephalopathies, especially after
the use of methotrexate or treatment with ionizing radiation, should not
receive cytarabine.)
6. Subject has ECOG performance status of 0, 1 or 2
7. Subject has IDH2 gene mutations tested centrally (using the “investigational use only” PCR assay, Abbott RealTime IDH2) in samples of bone marrow aspirate and peripheral blood, and confirmed positive in bone marrow aspirate and/or peripheral blood. (Note: in the event that
the central laboratory result is delayed and precludes acute clinical
management of a subject who has confirmed IDH2 gene mutation by
local evaluation, the subject may be eligible for randomization with
approval by the Medical Monitor.)
8. Subject has adequate organ function defined as:
- Aspartate aminotransferase (AST)/serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) and alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) ≤ 3 x upper limit of normal (ULN), unless considered due to leukemic organ
involvement, following review by the Medical Monitor; and
- Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN, unless considered due to Gilbert’s syndrome (eg, a gene mutation in UGT1A1) or leukemic organ involvement, following review by the Medical Monitor; and
- Creatinine clearance > 30 mL/min based on the Modification of Diet in
Renal Disease (MDRD) glomerular filtration rate (GFR):
GFR (mL/min/1.73 m2) = 175 × (serum creatinine)-1.154 × (Age)0.203
× (0.742 if female) × (1.212 if African American).
9. Females of
childbearing potential (FCBP) may participate, providing they meet the
following conditions:
• Agree to abstainpractice true abstinence from sexual intercourse or to
use at least twohighly effective contraceptive methods (eg, combined
[containing estrogen and progestogen] or progestogen-only associated
with inhibition of ovulation, oral, injectable, intravaginal, patch, or
implantable hormonal contraceptive; bilateral tubal occlusion; intrauterine
device; intrauterine hormone-releasing system; or male partner
sterilization
[note that vasectomized partner) is a highly effective birth
control
method provided that partner is the sole sexual partner of the
FCBP
trial participant and that the vasectomized partner has received
medical
assessment of the surgical success]) at screening and
throughout
the study, and for 4 months following the last study
treatment;
(6 months following the last dose of cytarabine); and
•
Have a negative serum β-subunit of human chorionic gonadotropin (βhCG)
pregnancy test (sensitivity of at least 25 mIU/mL) at screening;
and
•
Have a negative serum or urine (investigator's discretion under local
regulations)
β hCG pregnancy test (sensitivity of at least 25 mIU/mL)
within
72 hours prior to the start of study treatment in the Treatment
Phase
(note that the screening serum pregnancy test can be used as the
test
prior to the start of study treatment in the Treatment Phase if it is
performed
within the 72 hour timeframe).
10.
Male subjects agree to practice true abstinence from sexual
intercourse
or to the use of highly effective contraceptive methods as described above) with non-pregnant female partners of childbearing
potential at screening and throughout the course of the study, and
should avoid conception with their partners during the course of the
study and for 4 months following the last study treatment (6 months
following the last dose of cytarabine; 6 months following the last dose of
azacitidine in Canada). |
1. Soggetto = 60 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato
2. Il soggetto presenta AML primaria (de novo) o secondaria (progressione di MDS o neoplasie mieloproliferative [MPN] oppure correlata alla terapia) in base alla classificazione dell'OMS
3. Il soggetto ha ricevuto una terapia/regime di trattamento di seconda o terza linea per l'AML;si noti che, per i soggetti che presentano AML secondaria a MDS pregressa ad alto rischio [rischio Intermedio-2 o elevato in base al Sistema di punteggio prognostico internazionale] trattati con un agente ipometilante [per esempio, azacitidina o decitabina], la terapia ipometilante può contare come una linea/regime di trattamento in caso di progressione della malattia ad AML durante o poco dopo [per esempio entro 60 giorni] la terapia ipometilante).
4. Il soggetto presenta il seguente stato della malattia:
a. Refrattarietà alla terapia/regime di trattamento intensivo di seconda o terza linea per l'AML o recidiva successiva (ad es. regime "7 + 3"): almeno il 5% di blasti leucemici nel midollo osseo; (il numero minimo di cicli di trattamento della terapia intensiva è a discrezione dello sperimentatore);o
b. Refrattarietà alla terapia di seconda o terza linea per l'AML a bassa intensità (ad es. LDAC, azacitidina o decitabina): almeno il 5% di blasti leucemici nel midollo osseo dopo almeno 2 cicli di trattamento
5. Il soggetto è eleggibile e intende ricevere l'opzione di trattamento CCR preselezionata, secondo la valutazione dello sperimentatore (Nota: I soggetti con encefalopatie degenerative e tossiche, in particolare in seguito all'uso di metotrexato o di trattamento con radiazioni ionizzanti, non devono ricevere trattamento con citarabina.)
6. Il soggetto presenta stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
7. Il soggetto è stato sottoposto a test delle mutazioni del gene IDH2 a livello centrale (mediante analisi PCR "solo per uso sperimentale", Abbott RealTime IDH2) su campioni di aspirato di midollo osseo e sangue periferico, e la positività è stata confermata su aspirato di midollo osseo e/o sangue periferico. (Nota: nel caso in cui l'acquisizione dei risultati dal laboratorio centrale ritardi e precluda la gestione clinica acuta di un soggetto che presenta mutazione del gene IDH2 confermata in base a valutazione locale, il soggetto può essere eleggibile per la randomizzazione con l'approvazione del Medical Monitor.)
8. Il soggetto presenta una funzione degli organi adeguata, definita come:
- Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT) = 3 x limite superiore della norma (ULN), salvo se si ritiene che siano imputabili al coinvolgimento leucemico degli organi, dopo revisione del Medical Monitor; e
- Bilirubina totale nel siero = 1,5 x ULN, salvo se si ritiene che sia imputabile alla sindrome di Gilbert (ad es. a una mutazione genetica in UGT1A1) o al coinvolgimento leucemico degli organi, dopo revisione del Medical Monitor; e
- Clearance della creatinina maggiore di 30 mL/min basata sulla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata utilizzando la Modifica della dieta nella malattia renale (MDRD ): VFG (mL/min/1,73 m2) = 175 × (creatinina nel siero)-1,154 × (Età)-0,203 × (0,742 se di sesso femminile) × (1,212 se afroamericano).
9Le donne potenzialmente fertili (FCBP)*possono partecipare, a condizione che soddisfino le condizioni seguenti:
Accettino di praticare l'astinenza totale** dai rapporti sessuali o di usare metodi contraccettivi altamente efficaci ((per esempio metodo contraccettivo ormonale combinato [contenente estrogeni e progestinici] o con soli progestinici, associato a inibizione dell'ovulazione, contraccettivo ormonale orale, iniettabile, endovaginale, transdermico o impiantabile; occlusione bilaterale delle tube; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino o sterilizzazione del partner maschile [si noti che il partner vasectomizzato è considerato un metodo contraccettivo altamente efficace purché tale partner sia l'unico partner sessuale della FCBP partecipante alla sperimentazione e il partner vasectomizzato abbia ricevuto la valutazione medica di successo dell'intervento chirurgico) dallo screening e per tutta la durata dello studio, nonché nei 4 mesi successivi all'ultima dose di trattamento in studio; 6 mesi successivi all'ultima dose di citarabina); e
- Presentino un test di gravidanza sul siero negativo per la subunità ß della gonadotropina corionica umana o ß-hCG (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) allo screening; e
- Presentino un test di gravidanza sul siero o sulle urine (a discrezione dello sperimentatore in funzione delle normative locali) negativo per ß-hCG
VEDERE SINOSSI PER CRITERI NON ELENCATI |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject is suspected or proven to have acute promyelocytic leukemia based on
morphology, immunophenotype, molecular assay, or karyotype
2. Subject has AML secondary to chronic myelogenous leukemia
3. Subject has received a targeted agent against an IDH2 mutation
4. Subject has received systemic anticancer therapy or radiotherapy < 14 days prior to the start of study treatment. Note that hydroxyurea is allowed prior to the start of study treatment for the control of leukocytosis (however, hydroxyurea should not be given within 72 hours prior to and after administration of azacitidine)
5. Subject has received non-cytotoxic or investigational agents < 14 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to the start of study treatment
6. Subject has undergone HSCT within 60 days prior to the start of study treatment, or on immunosuppressive therapy post HSCT at the time of screening, or with clinically significant graft-versus-host disease (GVHD). The use of a stable dose of oral steroid post-HSCT and/or topical steroids for ongoing skin GVHD is permitted.
7. Subject has persistent, clinically significant non-hematologic toxicities from prior
therapies
8. Subject has or is suspected of having central nervous system (CNS) leukemia.
Evaluation of cerebrospinal fluid is only required if CNS involvement by leukemia is
suspected during screening. |
1. Si sospetta o è stato dimostrato che il soggetto presenta leucemia promielocitica acuta sulla base di morfologia, immunofenotipizzazione, esame molecolare o cariotipo (Appendice Bdel protocollo)
2. Il soggetto presenta AML secondaria a leucemia mielocitica cronica (CML; Appendice Cdel protocollo)
3. Il soggetto ha ricevuto un agente mirato contro una mutazione di IDH2
4. Il soggetto ha ricevuto terapia anticancro sistemica o radioterapia < 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Si osservi che è consentito l'uso di idrossiurea prima dell'inizio del trattamento in studio per il controllo della leucocitosi (tuttavia, l'idrossiurea non deve essere somministrata nelle 72 ore precedenti e successive alla somministrazione di azacitidina) 5. Il soggetto ha ricevuto agenti non citotossici o sperimentali < 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio
6. Il soggetto è stato sottoposto a HSCT nei 60 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o assume terapia immunosoppressiva successiva all'HSCT al momento dello screening o presenta malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa. È consentito l'uso di una dose stabile di steroidi per via orale dopo l'HSCT e/o steroidi per uso topico per GVHD cutanea in corso.
7. Il soggetto presenta tossicità non ematologiche clinicamente significative e persistenti dovute a precedenti terapie
8. Il soggetto presenta o si sospetta che presenti leucemia del sistema nervoso centrale (SNC). La valutazione del liquido cerebrospinale è necessaria solo se si sospetta coinvolgimento del SNC dovuto alla leucemia durante lo screening. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival |
| Sopravvivenza globale |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 49 months in total (42 months for enrollment and screening and 7 months treatment and/ or post treatment follow up) |
| Tempo che intercorre tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi motivo (fino a un massimo di circa 28 mesi) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Overall response rate
2.Event-free survival
3.Duration of response
4.Time to response
5.Treatment mortality at 30 and 60 days
6.One-year survival
7.Overall remission rate
8.Complete remission rate
9.Hematologic improvement rate
10.Rate of HSCT
11.Time to treatment failure
12.Safety and tolerability
13.HRQoL
|
1.Tasso di risposta complessivo
2.Sopravvivenza libera da eventi
3.Durata della risposta
4.Tempo alla risposta
5.Mortalit¿ del trattamento a 30 e 60 giorni
6.Sopravvivenza di un anno
7.Tasso di remissione complessivo
8.Tasso di remissione completa
9.Tasso di miglioramento ematologico
10.Tasso di HSCT
11.Tempo all'insuccesso del trattamento
12.Sicurezza e tollerabilit¿
13.HRQoL |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.up to approximately 49 months
2.up to approximately 49 months
3.up to approximately 49 months
4.up to approximately 49 months
5.At 30 and 60 days after treatment start
6.up to approximately 49 months
7.up to approximately 49 months
8.up to approximately 49 months
9.up to approximately 49 months
10.up to approximately 49 months
11.up to approximately 49 months
12.up to approximately 78 months
13.up to approximately 49 months |
1. fino a un massimo di circa 28 mesi
2. fino a un massimo di circa 28 mesi
3. fino a un massimo di circa 28 mesi
4. fino a un massimo di circa 28 mesi
5. 30 e 60 giorni dopo l'inizio del trattamento
6. fino a un massimo di circa 28 mesi
7. fino a un massimo di circa 28 mesi
8. fino a un massimo di circa 28 mesi
9. fino a un massimo di circa 28 mesi
10. fino a un massimo di circa 28 mesi
11. fino a un massimo di circa 28 mesi
12. fino a un massimo di circa 28 mesi
13. fino a un massimo di circa 28 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| La conclusione della Sperimentazione ¿ definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto che conclude il follow-up post-trattamento o la data di ricezione dell'ultimo dato dall'ultimo soggetto, dato necessario per un'analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, come preliminarmente specificato nel protocollo, a seconda di quale delle due date sia l'ultima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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