Clinical Trial Results:
A PHASE 3, MULTICENTER, OPEN-LABEL, RANDOMIZED STUDY COMPARING THE EFFICACY AND SAFETY OF AG-221 (CC-90007) VERSUS CONVENTIONAL CARE REGIMENS IN OLDER SUBJECTS WITH LATE STAGE ACUTE MYELOID LEUKEMIA HARBORING AN ISOCITRATE DEHYDROGENASE 2 MUTATION
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Summary
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EudraCT number |
2015-000344-42 |
Trial protocol |
DE GB ES DK BE AT CZ IT |
Global end of trial date |
25 Mar 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Apr 2025
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First version publication date |
09 Apr 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AG-221-AML-004
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bristol-Myers Squibb
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Sponsor organisation address |
Chaussée de la Hulpe 185, Brussels, Belgium, 1170
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Public contact |
Global Submission Management, Clinical Trials, Bristol-Myers Squibb International Corporation, mg-gsm-ct@bms.com
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Scientific contact |
Bristol-Myers Squibb Study Director, Bristol-Myers Squibb, mg-gsm-ct@bms.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Mar 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Mar 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to determine the primary efficacy, measured as OS,
of enasidenib compared with CCRs in subjects 60 years or older with AML refractory to
or relapsed after second- or third-line AML therapy and positive for an IDH2 mutation.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Dec 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 54
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 20
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 33
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 26
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 56
|
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Worldwide total number of subjects |
319
|
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EEA total number of subjects |
171
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
57
|
||
From 65 to 84 years |
258
|
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85 years and over |
4
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
|
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Screening details |
319 participants were randomized and 298 participants received treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Randomized Period
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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|
Arm title
|
AG-221 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants receive continuous 28-day cycles of AG-221 100 mg orally (PO) once a day (QD) for 28 days, plus best supportive care (BSC). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AG-221
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
50mg, 100mg, 150mg, or 200mg
|
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|
Arm title
|
Conventional Care Regimens (CCRs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment options include BSC only, azacitidine SC + BSC, LDAC SC + BSC, or IDAC IV + BSC. BSC only: 28-day cycles including hydroxyurea (for leukocytosis/IDH syndrome), anti-infectives, analgesics, antiemetics, and nutritional support. AZA+BSC: Azacitidine 775 mg/m2/day SC for 7 days plus BSC in 28-day cycles. LDAC+BSC: Cytarabine 20 mg SC BID for 10 days plus BSC in 28-day cycles. IDAC+BSC: Cytarabine 0.5–1.5 g/m2/day IV for 3–6 days per institutional practice, followed by BSC. The content guides on treatments for hematologic disorders with varied dosing, combining supportive care to improve patient outcomes while considering institutional protocols. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Low-Dose Cytarabine
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravascular use
|
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Dosage and administration details |
Subjects randomized to the LDAC treatment option will receive continuous 28-day cycles of cytarabine 20 mg SC BID for 10 days until the End of Trial.
Subjects randomized to IDAC treatment option will receive 28-day cycles of cytarabine 0.5 to 1.5 g/m2/day IV for 3 to 6 days, per standard institutional practice, unless they are discontinued from the study treatment.
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for suspension for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100mg
|
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|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Treatment Period
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
AG-221 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants receive continuous 28-day cycles of AG-221 100 mg orally (PO) once a day (QD) for 28 days, plus best supportive care (BSC). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AG-221
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
50mg, 100mg, 150mg, or 200mg
|
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|
Arm title
|
Conventional Care Regimens (CCRs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment options include BSC only, azacitidine SC + BSC, LDAC SC + BSC, or IDAC IV + BSC. BSC only: 28-day cycles including hydroxyurea (for leukocytosis/IDH syndrome), anti-infectives, analgesics, antiemetics, and nutritional support. AZA+BSC: Azacitidine 775 mg/m2/day SC for 7 days plus BSC in 28-day cycles. LDAC+BSC: Cytarabine 20 mg SC BID for 10 days plus BSC in 28-day cycles. IDAC+BSC: Cytarabine 0.5–1.5 g/m2/day IV for 3–6 days per institutional practice, followed by BSC. The content guides on treatments for hematologic disorders with varied dosing, combining supportive care to improve patient outcomes while considering institutional protocols. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Low-Dose Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravascular use
|
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Dosage and administration details |
Subjects randomized to the LDAC treatment option will receive continuous 28-day cycles of cytarabine 20 mg SC BID for 10 days until the End of Trial. Subjects randomized to IDAC treatment option will receive 28-day cycles of cytarabine 0.5 to 1.5 g/m2/day IV for 3 to 6 days, per standard institutional practice, unless they are discontinued from the study treatment.
|
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for suspension for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100mg
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
AG-221
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Reporting group description |
Participants receive continuous 28-day cycles of AG-221 100 mg orally (PO) once a day (QD) for 28 days, plus best supportive care (BSC). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Conventional Care Regimens (CCRs)
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Reporting group description |
Treatment options include BSC only, azacitidine SC + BSC, LDAC SC + BSC, or IDAC IV + BSC. BSC only: 28-day cycles including hydroxyurea (for leukocytosis/IDH syndrome), anti-infectives, analgesics, antiemetics, and nutritional support. AZA+BSC: Azacitidine 775 mg/m2/day SC for 7 days plus BSC in 28-day cycles. LDAC+BSC: Cytarabine 20 mg SC BID for 10 days plus BSC in 28-day cycles. IDAC+BSC: Cytarabine 0.5–1.5 g/m2/day IV for 3–6 days per institutional practice, followed by BSC. The content guides on treatments for hematologic disorders with varied dosing, combining supportive care to improve patient outcomes while considering institutional protocols. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
AG-221
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Reporting group description |
Participants receive continuous 28-day cycles of AG-221 100 mg orally (PO) once a day (QD) for 28 days, plus best supportive care (BSC). | ||
Reporting group title |
Conventional Care Regimens (CCRs)
|
||
Reporting group description |
Treatment options include BSC only, azacitidine SC + BSC, LDAC SC + BSC, or IDAC IV + BSC. BSC only: 28-day cycles including hydroxyurea (for leukocytosis/IDH syndrome), anti-infectives, analgesics, antiemetics, and nutritional support. AZA+BSC: Azacitidine 775 mg/m2/day SC for 7 days plus BSC in 28-day cycles. LDAC+BSC: Cytarabine 20 mg SC BID for 10 days plus BSC in 28-day cycles. IDAC+BSC: Cytarabine 0.5–1.5 g/m2/day IV for 3–6 days per institutional practice, followed by BSC. The content guides on treatments for hematologic disorders with varied dosing, combining supportive care to improve patient outcomes while considering institutional protocols. | ||
Reporting group title |
AG-221
|
||
Reporting group description |
Participants receive continuous 28-day cycles of AG-221 100 mg orally (PO) once a day (QD) for 28 days, plus best supportive care (BSC). | ||
Reporting group title |
Conventional Care Regimens (CCRs)
|
||
Reporting group description |
Treatment options include BSC only, azacitidine SC + BSC, LDAC SC + BSC, or IDAC IV + BSC. BSC only: 28-day cycles including hydroxyurea (for leukocytosis/IDH syndrome), anti-infectives, analgesics, antiemetics, and nutritional support. AZA+BSC: Azacitidine 775 mg/m2/day SC for 7 days plus BSC in 28-day cycles. LDAC+BSC: Cytarabine 20 mg SC BID for 10 days plus BSC in 28-day cycles. IDAC+BSC: Cytarabine 0.5–1.5 g/m2/day IV for 3–6 days per institutional practice, followed by BSC. The content guides on treatments for hematologic disorders with varied dosing, combining supportive care to improve patient outcomes while considering institutional protocols. | ||
|
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
The time between randomization and death from any cause. Participants who drop-out or are alive at the end of trial will have their OS times censored at the time of last contact, as appropriate.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization to death due to any cause (up to approximately 49 months)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for Primary OS | ||||||||||||
Comparison groups |
Conventional Care Regimens (CCRs) v AG-221
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Number of subjects included in analysis |
319
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2288 | ||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.86
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.67 | ||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate | |||||||||
End point description |
Number of participants with MLFS + CR + CRi + CRp + PR according to modified International Working Group Acute Myeloid Leukemia (IWG AML) response criteria. Complete response (CR) and morphologic leukemia-free state (MLFS) are defined as <5% blasts in a BM aspirate sample with marrow spicules and a count of ≥200 nucleated cells. There should be no blasts with Auer rods and no extramedullary disease. CR must also include: absolute neutrophil count (ANC) ≥1,000/μL, Platelet count ≥100,000/μL, and independent of red cell transfusions for ≥1 week before each response assessment. Complete remission with incomplete neutrophil recovery (CRi) is all criteria of CR except ANC. Complete remission with incomplete platelet recovery (CRp) is all criteria of CR except platelet count. Partial remission (PR) is defined as all hematologic criteria of CR with a >50% decrease in the percentage of BM blasts to 5% to 25%. (<5% considered if Auer rods are present).
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|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From randomization up to approximately 99 months
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for ORR | |||||||||
Comparison groups |
AG-221 v Conventional Care Regimens (CCRs)
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
319
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | |||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
6.08
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
3.32 | |||||||||
upper limit |
11.14 | |||||||||
| Notes [1] - p-value from a Cochran-Mantel-Haenszel test comparing the response rates between the AG-221 group and the combined CCR group with stratification factors of prior intensive therapy for AML and primary refractory status |
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End point title |
Event-Free Survival | ||||||||||||
End point description |
Time from randomization to documented morphologic relapse after complete remission/complete remission with incomplete neutrophil recovery/complete remission with incomplete platelet recovery (CR/CRi/CRp), progressive disease (PD) or death from any cause, whichever occurs first. Morphologic Relapse after CR/CRi/CRp is defined as either reappearance of ≥ 5% blasts in the BM not attributable to any other cause or the development of extramedullary disease. PD is defined as a > 50% increase of BM blast count percentage from baseline to ≥ 20% for participants with 5 to 70% BM blasts at baseline or a doubling of absolute blast count in peripheral blood from baseline to ≥ 10 x 109/L (10,000/μL) for participants with > 70% BM blasts at baseline or the development of new extramedullary disease.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the date of documented morphologic relapse after CR/CRi/CRp, PD or death from any cause, whichever occurs first. (up to approximately 49 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for EFS | ||||||||||||
Comparison groups |
AG-221 v Conventional Care Regimens (CCRs)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
319
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.02 | ||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.73
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.55 | ||||||||||||
upper limit |
0.95 | ||||||||||||
|
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End point title |
Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Time from first documented response (MLFS/CR/CRi/CRp/PR) to morphologic relapse, progression, or death, whichever occurs first. CR/MLFS: <5% BM blasts in spicules with ≥200 nucleated cells, no Auer rod blasts, no extramedullary disease. CR also requires ANC ≥1,000/μL, platelets ≥100,000/μL, and no transfusions for ≥1 week. CRi excludes ANC; CRp excludes platelets. PR: All CR hematologic criteria with >50% BM blast decrease to 5-25%. Relapse (CR/CRi/CRp): BM blasts reappear ≥5% or extramedullary disease develops. PD: >50% BM blast increase to ≥20%, blood blasts double to ≥10,000/μL, or new extramedullary disease.
Here "99999" means NA
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to documented morphologic relapse after CR/CRi/CRp/ PD or death due to any cause, whichever occurs first (up to approximately 49 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Response | ||||||||||||
End point description |
Time from randomization to first documented MLFS/CR/CRi/CRp/PR. Complete remission (CR) and morphologic leukemia-free state (MLFS) are defined as <5% blasts in a BM aspirate sample with marrow spicules and a count of ≥200 nucleated cells. There should be no blasts with Auer rods and no extramedullary disease. CR must also include the following conditions: absolute neutrophil count (ANC) ≥1,000/μL, Platelet count ≥100,000/μL, and independent of red cell transfusions for ≥1 week before each response assessment. Complete remission with incomplete neutrophil recovery (CRi) is all criteria of CR except ANC. Complete remission with incomplete platelet recovery (CRp) is all criteria of CR except platelet count. partial remission (PR) is defined as all hematologic criteria of CR with a >50% decrease in the percentage of BM blasts to 5% to 25%. (<5% considered if Auer rods are present).
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to to first documented MLFS/CR/CRi/CRp/PR (up to approximately 49 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Treatment Mortality at 60 Days | |||||||||
End point description |
The number of participant deaths from any cause within 60 days of initiation of study treatment.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From first dose to 60 days after first dose
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Treatment Mortality at 30 Days | |||||||||
End point description |
The number of participant deaths from any cause within 30 days of initiation of study treatment.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From first dose to 30 days after first dose
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|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
One-Year Survival Rate | ||||||||||||
End point description |
The proportion of participants alive at 1 year after randomization
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to 1 year after randomization
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Overall Remission Rate | |||||||||
End point description |
The number of participants with CR + CRi + CRp according to modified International Working Group Acute Myeloid Leukemia (IWG AML) response criteria. Complete remission (CR) is defined as <5% blasts in a BM aspirate sample with marrow spicules and a count of ≥200 nucleated cells. There should be no blasts with Auer rods and no extramedullary disease. CR must also include the following conditions: absolute neutrophil count (ANC) ≥1,000/μL, Platelet count ≥100,000/μL, and independent of red cell transfusions for ≥1 week before each response assessment. Complete remission with incomplete neutrophil recovery (CRi) is all criteria of CR except ANC. Complete remission with incomplete platelet recovery (CRp) is all criteria of CR except platelet count.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From randomization up to approximately 49 months
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for Overall Remission Rate | |||||||||
Comparison groups |
AG-221 v Conventional Care Regimens (CCRs)
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
319
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Confidence interval |
||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complete Remission Rate | |||||||||
End point description |
The number of participants with morphologic complete remission (CR) according to modified International Working Group Acute Myeloid Leukemia Response Criteria (IWG AML). CR is defined as less than 5% blasts in a BM aspirate sample with marrow spicules and with a count of at least 200 nucleated cells. There should be no blasts with Auer rods and absence of extramedullary disease; plus the following conditions: absolute neutrophil count (ANC) ≥1,000/μL, Platelet count ≥100,000/μL, and independent of red cell transfusions for ≥1 week before each response assessment.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From randomization up to approximately 49 months
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis for CRR | |||||||||
Comparison groups |
AG-221 v Conventional Care Regimens (CCRs)
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
319
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Confidence interval |
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End point title |
The Number of Participants that Underwent Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) | |||||||||
End point description |
The number of participants that underwent hematopoietic stem cell transplantation during the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to approximately 49 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Hematologic Improvement Rate | |||||||||
End point description |
The number of participants with hematologic improvement neutrophil response (HI-N) + hematologic improvement platelet response (HI-P) + hematologic improvement erythroid response (HI-E) according to the International Working Group for Myelodysplastic Syndromes for Hematologic Improvement (IWG MDS HI) criteria. HI-E is defined as a hemoglobin increase by ≥ 1.5 g/dL and a relevant reduction in units of RBC transfusions by an absolute number of at least 4 RBC transfusions/8 week compared with the pretreatment transfusion number in the previous 8 week. HI-P is defined as an absolute increase of ≥ 30 X 10^9/L for participants starting with > 20 X and an increase from < 20 X 10^9/L to > 20 X 10^9/L and by at least 100%. HI-N is defined as At least 100% increase and an absolute increase > 0.5 X 10^9/L.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to approximately 49 months
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for HIR | |||||||||
Comparison groups |
AG-221 v Conventional Care Regimens (CCRs)
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Number of subjects included in analysis |
319
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Time to Treatment Failure | ||||||||||||
End point description |
Time from randomization to discontinuation of study treatment due to any cause
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization to discontinuation of study treatment due to any cause (up to approximately 49 months)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis for Time to Treatment Failure | ||||||||||||
Comparison groups |
AG-221 v Conventional Care Regimens (CCRs)
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Number of subjects included in analysis |
319
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.53
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.41 | ||||||||||||
upper limit |
0.67 | ||||||||||||
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End point title |
The Number of Participants Experiencing Adverse Events (AEs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The number of participants experiencing different types of adverse events (AE). An AE is any noxious, unintended, or untoward medical occurrence that may appear or worsen in a participant during the course of a study. A Serious Adverse Event (SAE) is any AE occurring at any dose that: results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect, or constitutes an important medical event. All AEs were coded using the MedDRA Version 22.0. Adverse events were analyzed in terms of treatment-emergent AEs (TEAEs). A treatment-related TEAE was defined as a TEAE that was suspected by the investigator to be related to study treatment. The severity was graded by the study personnel based on NCI National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03.
TR= Treatment Related
DI= Dose Interruption
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Please fill in
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
The Percent of Participants Experiencing Clinically Significant Laboratory Abnormalities - Serum Chemistry | ||||||||||||
End point description |
The percent of participants with clinically significant serum chemistry laboratory abnormalities. A clinically significant laboratory abnormality is defined as meeting Grade 3 or Grade 4 criteria according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Grade 3 is defined as severe or medically significant but not immediately life threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care. Grade 4 is defined as life-threatening consequences; urgent intervention indicated. The chemistry panel includes sodium, potassium, calcium, magnesium, chloride, phosphorus, CO2, bicarbonate, blood urea nitrogen (BUN), creatinine, glucose, albumin, total protein, alkaline phosphatase (ALP), bilirubin (total and direct), uric acid, lactate dehydrogenase (LDH), AST/SGOT, ALT/SGPT, gamma glutamyl transpeptidase (GGT), amylase and lipase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose up to approximately 49 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
The Percent of Participants Experiencing Clinically Significant Laboratory Abnormalities - Hematology | ||||||||||||
End point description |
The percent of participants with clinically significant hematology laboratory abnormalities. A clinically significant laboratory abnormality is defined as meeting Grade 3 or Grade 4 criteria according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Grade 3 is defined as severe or medically significant but not immediately life threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care. Grade 4 is defined as life-threatening consequences; urgent intervention indicated. The hematology panel includes complete blood count (CBC) with differential, including red blood cell (RBC) count, hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC), white blood cell (WBC) count (with differential), absolute neutrophil count (ANC) and platelet count.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose up to approximately 49 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
The Percent of Participants Experiencing Clinically Significant Vital Sign Abnormalities | |||||||||
End point description |
The percent of participants with clinically significant vital sign abnormalities including weight, temperature, blood pressure, pulse rate, and respiratory rate.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose up to approximately 49 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life questionnaire (EORTC QLQ-C30) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The change from baseline in the EORTC QLQ-C30 questionnaire. The EORTC QLQ-C30 is composed of 30 items that address general physical symptoms, physical functioning, fatigue and malaise, and social and emotional functioning. Subscale scores are transformed to a 0 to 100 scale, with higher scores on functional scales indicating better function and higher scores on symptom scales indicating worse symptoms. A change of at least 10 points on the standardized domain scores was required for it to be considered meaningful. Results obtained just prior to the start of study treatment on Day 1 of Cycle 1 will serve as the baseline values. If not available, the most recent screening results prior to the start of study treatment on Day 1 of Cycle 1 will be considered the baseline values.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline to cycle 2 day 1 (up to approximately 1 month)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
The Percentage of Participants Experiencing Clinically Significant Electrocardiogram (ECG) Abnormalities | ||||||||||||
End point description |
The percent of participants with clinically significant ECG abnormalities. 12-lead ECG was assessed by a physician trained in ECG interpretation. Intervals including PR, QRS, QT and RR were collected, as well as heart rate and rhythm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose up to approximately 49 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in EQ-5D-5L Health Utility Index | ||||||||||||
End point description |
The European Quality of Life 5D-5L Scale (EQ-5D-5L) assesses general health-related quality of life. Health is defined in 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. Each dimension has 5 levels: no problems, slight problems, moderate problems, severe problems, and extreme problems. Responses are coded so that a '1' indicates no problem, and '5' indicates the most serious problem. The responses for the 5 dimensions are combined in a 5-digit number. These health states are converted to a single index value using the crosswalk method to the EQ-5D-3L value set from the United Kingdom (UK). The EQ-5D-3L health utility index based on the UK population weights range from -0.594 to 1.0 with higher scores indicating higher health utility. Baseline results are obtained just prior to the start of study treatment on Day 1 of Cycle 1 and will serve as the baseline values.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline up to cycle 2 day 1 (up to approximately 1 month)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Serious Adverse Events and Other (Not Including Serious) Adverse Events were collected form from first dose to 28 days after last dose (up to approximately 49 months).
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Adverse event reporting additional description |
Serious Adverse Events and Other (Not Including Serious) Adverse Events were assessed/monitored for the treated population. All-Cause Mortality was assessed for the randomized population.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
AG-221
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Reporting group description |
Participants receive continuous 28-day cycles of AG-221 100 mg orally (PO) once a day (QD) for 28 days, plus best supportive care (BSC). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BSC Only
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Reporting group description |
continuous 28-day cycles of BSC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Azacitidine + BSC
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Reporting group description |
continuous 28-day cycles of azacitidine 75 mg/m2/day SC for 7 days, plus BSC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LDAC + BSC
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Reporting group description |
continuous 28-day cycles of cytarabine 20 mg SC BID for 10 days, plus BSC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
IDAC + BSC
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Reporting group description |
28-day cycles of cytarabine 0.5 to 1.5 g/m2/day IV for 3 to 6 days, per standard institutional practice, plus BSC; only BSC given after IDAC therapy concludes per standard institutional practice. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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30 Nov 2017 |
Sample size was increased and statistical considerations were updated.
Study duration was updated.
AG-221 background information was updated according to the current version of
AG-221 (enasidenib) Investigator’s Brochure (IB).
The terminal half-life of enasidenib in humans was updated to 137 hours.
Removal of evaluation of α-KG levels in plasma and bone marrow from exploratory
endpoints
Fasting (preferred) lipid panel was added at 2 more timepoints.
The fasting requirement for lipid panel was updated.
Frequency of assessing disease status in the follow-up phase was reduced.
Data collection of investigator-assessed response/ disease status to subsequent AML
therapies was added.
Fasting requirement for taking AG-221 was removed.
Reference toxicities during AG-221 therapy were updated.
Restricted concomitant medications during AG-221 therapy were updated. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
