| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatic-Dominant Ocular Melanoma |
| Melanoma ocular con metástasis predominantemente hepática |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the eye that has spread to the liver |
| Cancer de ojo que se ha diseminado al hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068117 |
| E.1.2 | Term | Metastatic ocular melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) in patients with hepatic-dominant metastatic ocular melanoma treated with Melphalan/HDS versus best alternative care (BAC). |
| Comparar la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma ocular con metástasis predominantemente hepática tratados con melfalán/SAH frente al mejor tratamiento alternativo (MTA) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the overall progression-free survival (PFS) (as determined by the Investigator) of patients with hepatic-dominant metastatic ocular melanoma treated with Melphalan/HDS versus control (BAC).
• To compare the objective response rate (ORR = complete + partial response) (as determined by the Investigator) of treatment with Melphalan/HDS versus control (BAC) in patients with hepatic-dominant metastatic ocular melanoma. |
•Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) (según determine el investigador) de pacientes con melanoma ocular con metástasis predominantemente hepática tratados con melfalán/SAH frente a la del control (MTA).
•Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO = respuesta completa + parcial) (según determine el investigador) del tratamiento con melfalán/SAH frente a la del control (MTA) en pacientes con melanoma ocular con metástasis predominantemente hepática. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following criteria for study entry:
1. Male or female patients ≥ 18 years of age.
2. Patients must weigh ≥ 35 kg (due to possible size limitations with respect to percutaneous catheterization of the femoral artery and vein using the Delcath Hepatic Delivery System).
3. 50% or less histologically or cytologically-proven ocular melanoma metastases in the parenchyma of the liver.
4. Disease in the liver must be measurable by computed tomography (CT) and/or magnetic resonance imaging (MRI).
5. Evidence of limited extrahepatic disease on preoperative radiological studies is acceptable if the life threatening component of PD is in the liver. Limited extrahepatic disease is defined in this protocol as follows: metastasis in up to one other organ (bone, subcutaneous, or pulmonary), limited to up to 2 nodules and amenable to resection or radiation. The extrahepatic lesions should be no larger than 2 cm in diameter each. The rationale for permitting this limited extrahepatic disease is that these types of lesions are amenable to surgical resection or radiation.
6. Scans used to determine eligibility (CT scan of the chest/abdomen/pelvis and MRI of the liver) must be performed within 28 days prior to randomization. An MRI of the liver is required at screening to validate that CT accurately reflects the extent of disease in the liver.
7. Patients must not have had chemotherapy, radiotherapy, chemoembolization, radioembolization, or immunoembolization for their malignancy in the month prior to treatment and must have recovered from all side effects of therapeutic and diagnostic interventions except those listed in Appendix B of the study protocol. Patients receiving anti programmed cell death protein 1 (PD-1) immunotherapy such as pembrolizumab or nivolumab, or human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 blocking antibody such as ipilimumab should wait 8 weeks before Melphalan/HDS treatment.
8. Patients must have an ECOG PS of 0-1 at screening and on the day prior to treatment.
9. Patients must have adequate hepatic function as evidenced by total serum bilirubin ≤1.5 x the upper limit of normal (ULN) and a prothrombin time (PT) within 2 seconds of the upper normal limit. Aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase (AST/ALT) must be ≤ 2.5 x ULN.
10. Patients must have a platelet count > 100,000/μL, hemoglobin ≥ 10.0 gm/dL, white blood cell count (WBC) > 2,000/uL, absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/L, and a serum creatinine ≤ 1.5 mg/dL unless the measured creatinine clearance is > 40 mL/min/1.73 m2.
11. Provided signed informed consent. |
1. Pacientes de sexo masculino o femenino ≥ 18 años de edad.
2. Los pacientes deben pesar ≥ 35 kg (debido a posibles limitaciones de tamaño con respecto al cateterismo percutáneo de la arteria y la vena femoral con el sistema de administración hepática de Delcath).
3. 50 % o menos de metástasis de melanoma ocular constatadas de forma histológica o citológica en el parénquima hepático.
4. La enfermedad hepática se debe poder medir mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM).
5. Los signos de enfermedad extrahepática limitada en los estudios radiológicos preoperatorios serán aceptables si el componente potencialmente mortal de la progresión de la enfermedad se encuentra en el hígado. La enfermedad extrahepática limitada se define en este protocolo como: metástasis en un órgano como máximo (huesos, subcutáneo o pulmonar), limitado a un máximo de 2 nódulos y susceptible de resección o radiación. Las lesiones extrahepáticas no deben ser mayores de 2 cm de diámetro cada una. El motivo de permitir esta enfermedad extrahepática limitada es que estos tipos de lesiones se pueden someter a una resección quirúrgica o recibir radiación.
6. Las exploraciones utilizadas para determinar la elegibilidad (TC de tórax/abdomen/pelvis y RM del hígado) se deben realizar en los 28 días anteriores a la aleatorización. Es necesario realizar una RM del hígado en la selección para validar que la TC refleje de forma precisa el alcance de la enfermedad en el hígado.
7. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia, quimioembolización, radioembolización ni inmunoembolización para su tumor maligno en el mes anterior al tratamiento y deberán haberse recuperado de todos los efectos secundarios de las intervenciones terapéuticas y diagnósticas con la excepción de los enumerados en el Apéndice B del protocolo del estudio. Los pacientes que estén recibiendo inmunoterapia con proteína de muerte programada de las células 1 (PD-1), como pembrolizumab o nivolumab o anticuerpo humano bloqueante del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos como ipilimumab, deben esperar 8 semanas antes de recibir el tratamiento con melfalán/SAH.
8. Los pacientes deben tener un EF del ECOG de 0-1 en la selección y el día anterior al tratamiento.
9. Los pacientes deben tener un funcionamiento hepático adecuado, el cual quedará demostrado por una bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior de normalidad y un tiempo de protrombina (TP) dentro de los 2 segundos del límite superior de la normalidad (LSN). La aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT) debe tener un valor ≤ 2,5 x LSN.
10. Los pacientes deben tener un recuento plaquetario > 100 000/µL, hemoglobina ≥ 10,0 mg/dL, recuento lecuocitario (RL) > 2000/uL, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L y creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL excepto si el aclaramiento de la creatinina medido es > 40 ml/min/1,73 m2.
11. Ha firmado un consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from study entry:
1. Patients with Child-Pugh Class B or C cirrhosis or with evidence of portal hypertension by history, endoscopy, or radiologic studies.
2. Those with New York Heart Association functional classification II, III or IV active cardiac conditions, including unstable coronary syndromes (unstable or severe angina, recent myocardial infarction), worsening or new-onset congestive heart failure, significant arrhythmias and severe valvular disease must be evaluated for risks of undergoing general anesthesia.
3. History or evidence of clinically significant pulmonary disease that precludes the use of general anesthesia.
4. For female patients of childbearing potential (i.e., have had a menstrual period within the past 12 months): unwilling or unable to undergo hormonal suppression to avoid menstruation during treatment.
5. For female patients of childbearing potential (i.e. have had a menstrual period within the past 12 months): a positive serum pregnancy test (β-human chorionic gonadotropin) within 7 days prior to enrollment.
6. Sexually active females of childbearing potential and sexually active males with partners of reproductive potential: unwilling or unable to use highly effective and appropriate contraception methods (Pearl index < 1%)from screening until at least 6 months after last administration of study treatment. Pearl index <1% can be achieved through the consistent use of one of the following methods: birth control pill or condoms and spermicides used together.
7. Lactating women are excluded from study participation.
8. Patients taking immunosuppressive drugs or who are unable to be temporarily removed from chronic anti-coagulation therapy.
9. Patients with active bacterial infections with systemic manifestations (malaise, fever, leucocytosis) are not eligible until completion of appropriate therapy.
10. Patients with severe allergic reaction to iodine contrast, which cannot be controlled by premedication with antihistamines and steroids (because a hepatic angiogram is needed for the Delcath system procedure).
11. Patients with a history of or known hypersensitivity to melphalan or the components of the Melphalan/HDS system.
12. Patients with latex allergy.
13. Patients with a history of hypersensitivity to heparin or the presence of heparin-induced thrombocytopenia.
14. Patients with a history of bleeding disorders or evidence of intracranial abnormalities which would put them at risk for bleeding with anti-coagulation (e.g., strokes, active metastases).
15. Patients with a history of gastrinoma, hepatic vasculature incompatible with perfusion, hepatofugal flow in the portal vein or known unresolved venous shunting.
16. Known varices at risk of bleeding, including medium or large esophageal or gastric varices, or active peptic ulcer.
17. Patients with prior Whipple’s procedure.
18. Patients with brain metastases or presence of other intracranial lesions at risk for bleeding by history or baseline radiologic imaging. Active infection, including Hepatitis B and Hepatitis C infection. Patients with anti-hepatitis B core antibody (HBc) positive, or hepatitis B surface antigen (HBsAg) but DNA negative are exception(s).
19. Uncontrolled endocrine disorders including diabetes mellitus, hypothyroidism, or hyperthyroidism.
20. Received any investigational agent for any indication within 30 days prior to first treatment.
21. Not recovered from side effects of prior therapy to ≤ Grade 1 (according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v. 4.03). Certain side effects that are unlikely to develop into serious or life–threatening events (e.g. alopecia) are allowed at > Grade 1.
22. Patients who have been institutionalized by governmental or legal decree or who are employees of the sponsor, Investigator, or study site. |
1. Los pacientes con cirrosis de clase B o C de Child-Pugh o con signos de hipertensión portal según el historial, la endoscopia o los análisis radiológicos.
2. A los pacientes con afecciones cardíacas activas de clase funcional II, III o IV según la New York Heart Association, incluidos síndromes coronarios inestables (angina inestable o grave, infarto de miocardio reciente), empeoramiento o inicio de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias significativas y enfermedad valvular grave, se les deben evaluar los riesgos de recibir anestesia general.
3. Antecedentes o signos de enfermedad pulmonar clínicamente significativa que impida el uso de anestesia general.
4. Para las pacientes en edad fértil (es decir, que hayan tenido un periodo menstrual en los últimos 12 meses): no estar dispuesta o ser incapaz de recibir supresión hormonal para interrumpir la menstruación durante el tratamiento.
5. Para las pacientes en edad fértil (es decir, que hayan tenido un periodo menstrual en los últimos 12 meses): una prueba de embarazo en suero positiva (gonadotropina coriónica humana β) en los 7 días anteriores al reclutamiento.
6. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil y los hombres sexualmente activos con parejas en edad fértil: no estar dispuestos o ser incapaces de usar métodos anticonceptivos de gran eficacia y adecuados (índice de Pearl < 1 %) desde la selección hasta 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. El índice de Pearl < 1 % se puede conseguir mediante la utilización sistemática de uno de los métodos siguientes: píldora anticonceptiva o preservativos más espermicida al mismo tiempo.
7. Las mujeres en periodo de lactancia están excluidas de la participación en el estudio.
8. Los pacientes que estén tomando fármacos inmunodepresores o que no puedan suspender temporalmente el tratamiento anticoagulante crónico.
9. Los pacientes con infecciones bacterianas con manifestaciones generalizadas (malestar, fiebre, leucocitosis) no serán aptos hasta que hayan finalizado el tratamiento correspondiente.
10. Los pacientes con reacciones alérgicas graves al contraste de yodo, a los que no se pueda controlar mediante medicación previa con antihistamínicos y esteroides (esto se debe a que se necesita un angiograma para el procedimiento con el sistema de Delcath).
11. Pacientes con antecedentes o hipersensibilidad conocida al melfalán o los componentes del sistema de melfalán/SAH.
12. Pacientes con alergia al látex.
13. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la heparina o con presencia de trombocitopenia inducida por la heparina.
14. Pacientes con antecedentes de trastornos hemorrágicos o signos de anomalías intracraneales que sufrirían un riesgo de hemorragia con los anticoagulantes (p. ej., ictus, metástasis activas).
15. Pacientes con antecedentes de gastrinoma, vasculatura hepática incompatible con la perfusión, flujo de fuga hepática en la vena porta o derivación venosa conocida sin resolver.
16. Varices conocidas con riesgo de hemorragia, incluidas varices esofágicas o gástricas de tamaño mediano o grande o úlcera péptica activa.
17. Pacientes con un procedimiento de Whipple anterior.
18. Pacientes con metástasis en el cerebro, o presencia de otras lesiones intracraneales con riesgo de hemorragia según los antecedentes o las imágenes radiológicas iniciales. Infección en curso, incluidas hepatitis B y hepatitis C. Los pacientes con anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBc) positivo o el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), pero ADN-negativos, son excepciones.
19. Trastornos endocrinos sin controlar como diabetes mellitus, hipo e hipertiroidismo.
20. Haber recibido cualquier agente en investigación para cualquier indicación en los 30 días anteriores al primer tratamiento.
21. No haberse recuperado de los efectos secundarios de un tratamiento anterior ≤ Grado 1 (de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE v. 4.03] del National Cancer Institute [NCI]. Se permiten determinados efectos secundarios de los que sea improbable que evolucionen en acontecimientos graves o posiblemente mortales (p. ej., alopecia) en un grado superior a 1.
22. Pacientes que hayan sido internados por una institución pública o por mandato legal o que trabajen para el promotor, el investigador o el centro del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy outcome measure:
Overall Survival (OS) |
Medida del criterio principal de valoración de eficacia:
Supervivencia global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study endpoint will be measured at the conclusion of Melphalan /HDS treatment |
| Se medirá a la conclusion del tratamiento con melfalán/SAH |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcome measures:
Progression Free Survival (PFS) as determined by the Investigator
Objective Response Rate (ORR) (complete response + partial response) as determined by the Investigator |
Medidas de los criterios secundarios de valoración de la eficacia:
Supervivencia libre de progresión (SLP) según determine el investigador.
Tasa de respuesta objetiva (TRO) (respuesta completa + parcial) según determine el investigador |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| In the event that disease has not progressed at the end-of-treatment visit, disease assessment scans will continue every 12 weeks (+ 2 weeks) until disease progression is documented. Patients will be contacted by phone every 6 months for survival status for the first two years following the completion of study treatment, then yearly thereafter, until death, withdrawal of informed consent or they become lost to follow-up, whichever occurs first. |
| En caso de que la enfermedad no haya progresado en la visita de final del estudio, se continuarán realizando exploraciones de evaluación de la enfermedad cada 12 semanas (+ 2 semanas) hasta que se documente progresión de la enfermedad. Se contactará con los pacientes por teléfono cada 6 meses para conocer el estado de supervivencia durante los primeros dos años tras la finalización del tratamiento del estudio; y después cada año, hasta el fallecimiento del paciente, la retirada del consentimiento informado o la pérdida del paciente en el seguimiento, lo que suceda primero. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Best alternative care (BAC): patient should receive either DTIC, TACE, ipilimumab or pembrolizumab |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| An end-of-treatment visit will be conducted approximately 6 to 8 weeks following the final dose of study treatment. Ongoing adverse events (AEs) at the end-of-treatment visit will be followed until the severity returns to baseline of CTCAE Grade < 1. The maximum possible duration of the study treatment for any patient will be 12 months. |
| Se realizará una visita de final del tratamiento aproximadamente 6 a 8 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio. Se realizará un seguimiento de los acontecimientos adversos (AA) en curso durante la visita de final del tratamiento hasta que la gravedad vuelva al valor inicial de CTCAE Grado < 1. La duración máxima posible del tratamiento del estudio con cualquier paciente será de 12 meses. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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