| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatic-Dominant Ocular Melanoma |
| Melanoma oculare con malattia prevalentemente epatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the eye that has spread to the liver |
| Cancro dell'occhio che si è diffuso al fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068117 |
| E.1.2 | Term | Metastatic ocular melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) in patients with hepatic-dominant metastatic ocular melanoma |
Confrontare la sopravvivenza globale (OS, overall survival) in pazienti affetti da melanoma oculare
metastatico con malattia prevalentemente epatica trattati con melfalan/HDS rispetto alla migliore terapia alternativa (MTA). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the overall progression-free survival (PFS) (as determined by the Investigator) of
patients with hepatic-dominant metastatic ocular melanoma treated with Melphalan/HDS versus
control (BAC).
To compare the objective response rate (ORR = complete + partial response) (as determined by
the Investigator) of treatment with Melphalan/HDS versus control (BAC) in patients with hepatic-dominant metastatic ocular melanoma |
Confrontare la sopravvivenza libera da progressione globale (come determinato da Independent Central Review) dei pazienti con melanoma oculare metastatico fegato dominante trattato con melphalan/HDS verso il controllo (BAC).
Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR=risposta completa + risposta parziale) (come determinato dagli sperimentatori) del trattamento con melphalan/HDS verso il controllo (BAC) nei pazienti con melanoma oculare metastico fegato dominante. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients ≥ 18 years of age.
2. Patients must weigh ≥ 35 kg (due to possible size limitations with respect to percutaneous catheterization of the femoral artery
and vein using the Delcath Hepatic Delivery System).
3. 50% or less histologically or cytologically-proven ocular melanoma metastases in the parenchyma of the liver.
4. Disease in the liver must be measurable by computed tomography (CT) and/or magnetic resonance imaging (MRI).
5. Evidence of limited extrahepatic disease on preoperative radiological studies is acceptable if
the life threatening component of PD is in the liver. Limited extrahepatic disease is defined in
this protocol as follows: metastasis in up to one other organ (bone, subcutaneous, or pulmonary),
limited to up to 2 nodules and amenable to resection or radiation. The extrahepatic lesions
should be no larger than 2 cm in diameter each. The rationale for permitting this limited extrahepatic disease is that these types of lesions are amenable to surgical resection or radiation.
6. Scans used to determine eligibility (CT scan of the chest/abdomen/pelvis and MRI of the liver)
must be performed within 28 days prior to randomization. An MRI of the liver is required at
screening to validate that CT accurately reflects the extent of disease in the liver.
7. Patients must have had no chemotherapy or radiotherapy for their malignancy in the month prior
to treatment and must have recovered from all side effects of therapeutic and diagnostic interventions except those listed in Appendix B of the study protocol. Patients receiving anti programmed cell death protein 1 (PD-1) immunotherapy such as
pembrolizumab or nivolumab, or human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 blocking antibody such as ipilimumab should wait 8 weeks before Melphalan/HDS treatment.
8. Patients must have an ECOG PS of 0-1 at screening and on the day prior to treatment.
9. Patients must have adequate hepatic function as evidenced by total serum bilirubin ≤1.5 x the upper limit of normal (ULN) and a prothrombin time (PT) within 2 seconds of the upper normal limit. Aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase
(AST/ALT) must be ≤ 2.5 x ULN.
10. Patients must have a platelet count > 100,000/μL, hemoglobin ≥ 10.0 gm/dL, white blood cell count (WBC) > 2,000/uL, absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/L, and a serum creatinine ≤ 1.5 mg/dL unless the measured creatinine clearance is > 40
mL/min/1.73 m2. |
Per poter essere ammessi nello studio, i pazienti devono soddisfare tutti i criteri elencati di seguito:
1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. Peso ≥ 35 kg (a causa di possibili limitazioni legate alla corporatura per quanto riguarda il cateterismo percutaneo della vena e dell'arteria femorale utilizzando il sistema di somministrazione epatica Delcath).
3. 50% o meno di metastasi da melanoma oculare nel parenchima epatico comprovate istologicamente o citologicamente.
4. Malattia epatica misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) e/o risonanza magnetica (RM).
5. Evidenze di malattia extraepatica limitata negli esami radiologici preoperatori sono accettabili se la
componente potenzialmente fatale della PD è a livello epatico. In questo protocollo, la malattia
extraepatica limitata è definita come segue: metastasi in non più di un altro organo (ossee, sottocutanee o polmonari), con limitazione di massimo 2 noduli e che possano essere sottoposte a resezione o a radioterapia. Nessuna delle lesioni extraepatiche deve presentare un diametro superiore a 2 cm. Il motivo per il quale questa malattia extraepatica limitata è consentita è che questo tipo di lesioni possono essere sottoposte a resezione chirurgica o a radioterapia.
6. Gli esami utilizzati per stabilire l'idoneità (TC di torace/addome/pelvi e RM del fegato) devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della randomizzazione. Una RM del fegato è necessaria allo screening per confermare che la TC rifletta accuratamente l'estensione della malattia nel fegato.
7. I pazienti non devono essere stati sottoposti a chemioterapia o radioterapia per il tumore nel mese precedente al trattamento e devono essersi ripresi da tutti gli effetti indesiderati associati agli interventi terapeutici o diagnostici, ad eccezione di quelli
elencati nell'Appendice B del protocollo dello studio. I pazienti sottoposti a immunoterapia anti PD-1 (programmed cell death protein 1), ad esempio con pembrolizumab o nivolumab, o trattati con anticorpi che bloccano l'antigene 4 dei linfociti T citotossici
umani devono attendere 8 settimane prima del trattamento con melfalan/HDS.
8. I pazienti devono presentare un PS ECOG pari a 0-1 allo screening e il giorno precedente il trattamento.
9. I pazienti devono presentare una funzionalità epatica adeguata, comprovata da livelli di bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e un tempo di protrombina (PT) entro 2 secondi dal limite superiore della norma. I livelli di
aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi (AST/ALT) devono essere ≤ 2,5 volte l'ULN.
10. I pazienti devono presentare una conta piastrinica > 100.000/μL, emoglobina ≥ 10,0 g/dL, conta dei globuli bianchi (WBC) > 2.000/μL, conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L e creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL, a meno che la clearance della creatinina misurata non sia > 40 mL/min/1,73 m2. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from study entry:
1. Patients with Child-Pugh Class B or C cirrhosis or with evidence of portal hypertension by history, endoscopy, or radiologic
studies.
2. Those with New York Heart Association functional classification II, III or IV active cardiac conditions, including unstable coronary
syndromes (unstable or severe angina, recent myocardial infarction), worsening or new-onset congestive heart failure, significant
arrhythmias and severe valvular disease must be evaluated for risks of undergoing general anesthesia.
3. History or evidence of clinically significant pulmonary disease that precludes the use of general anesthesia.
4. For female patients of childbearing potential (i.e., have had a menstrual period within the past 12 months): unwilling or unable
to undergo hormonal suppression to avoid menstruation during treatment.
5. For female patients of childbearing potential (i.e. have had a menstrual period within the past 12
months): a positive serum pregnancy test (β-human chorionic gonadotropin) within 7 days prior to enrollment.
6. Sexually active females of childbearing potential and sexually active males with partners of reproductive potential: unwilling or
unable to use appropriate contraception from screening until
at least 4 months after last administration of study treatment.
7. Lactating women are excluded from study participation.
8. Patients taking immunosuppressive drugs or who are unable to be temporarily removed from chronic anti-coagulation therapy.
9. Patients with active bacterial infections with systemic manifestations (malaise, fever, leucocytosis) are not eligible until
completion of appropriate therapy.
10. Patients with severe allergic reaction to iodine contrast, which cannot be controlled by premedication with antihistamines and
steroids (because a hepatic angiogram is needed for the
Delcath system procedure).
11. Patients with a history of or known hypersensitivity to melphalan or the components of the Melphalan/HDS system.
12. Patients previously treated with any intra-arterial regional hepatic therapy.
13. Patients with latex allergy.
14. Patients with a history of hypersensitivity to heparin or the presence of heparin-induced thrombocytopenia.
15. Patients with a history of bleeding disorders or evidence of intracranial abnormalities which would put them at risk for bleeding
with anti-coagulation (e.g., strokes, active metastases).
16. Patients with a history of gastrinoma, hepatic vasculature incompatible with perfusion, hepatofugal flow in the portal vein or
known unresolved venous shunting.
17. Known varices at risk of bleeding, including medium or large esophageal or gastric varices, or
active peptic ulcer.
18. Patients with prior Whipple’s procedure.
19. Patients with brain metastases or presence of other intracranial lesions at risk for bleeding by
history or baseline radiologic imaging. Active infection, including Hepatitis B and Hepatitis C
infection. Patients with anti-hepatitis B core antibody (HBc) positive, or hepatitis B surface antigen (HBsAg) but DNA negative are
exception(s).
20. Uncontrolled endocrine disorders including diabetes mellitus, hypothyroidism, or hyperthyroidism.
21. Received any investigational agent for any indication within 30 days prior to first treatment.
22. Not recovered from side effects of prior therapy to ≤ Grade 1 (according to National Cancer Institute (NCI) Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v. 4.03). Certain side effects that are unlikely to develop into serious or
life–threatening events (e.g. alopecia) are allowed at > Grade 1. |
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri elencati di seguito saranno esclusi dallo studio:
1. Pazienti con cirrosi di classe B o C di Child-Pugh oppure evidenze di ipertensione portale all'anamnesi, all'endoscopia o agli
esami radiologici.
2. Quelli con patologie cardiache attive di classe II, III o IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association,
comprese sindromi coronariche instabili (angina grave o instabile, infarto miocardico recente), insufficienza cardiaca congestizia di
nuova insorgenza o in peggioramento, aritmie significative e valvulopatia grave devono essere valutati per determinare i rischi
associati all'anestesia generale.
3. Anamnesi o evidenze di malattia polmonare clinicamente significativa che impedisca l'uso dell'anestesia generale.
4. Pazienti di sesso femminile in età fertile (ossia che hanno avuto mestruazioni negli ultimi 12 mesi) non in grado o non disposte a
sottoporsi a terapia di soppressione ormonale per evitare la comparsa delle mestruazioni durante il trattamento.
5. Pazienti di sesso femminile in età fertile (ossia che hanno avuto mestruazioni negli ultimi 12 mesi) con test di gravidanza sul
siero (β-gonadotropina corionica umana) positivo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
6. Donne sessualmente attive in età fertile e uomini sessualmente attivi con partner in età fertile non in grado o non disposti a
utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dallo screening fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del
trattamento dello studio.
7. Le donne in allattamento sono escluse dalla partecipazione allo studio.
8. Pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori o che non sono in grado di interrompere temporaneamente la terapia
anticoagulante cronica.
9. I pazienti affetti da infezioni batteriche attive con manifestazioni sistemiche (malessere, febbre, leucocitosi) non sono idonei fino
al completamento di una terapia appropriata.
10. Pazienti con reazioni allergiche gravi al mezzo di contrasto a base di iodio, che non possono essere controllate mediante
premedicazione con antistaminici e steroidi (poiché la procedura del sistema Delcath prevede l'esecuzione di un'angiografia
epatica).
11. Pazienti con anamnesi di ipersensibilità o con ipersensibilità nota al melfalan o ai componenti del sistema melfalan/HDS.
12. Pazienti precedentemente sottoposti a terapia epatica regionale per via endoarteriosa.
13. Pazienti con allergia al lattice.
14. Pazienti con anamnesi di ipersensibilità all'eparina o presenza di trombocitopenia indotta dall'eparina.
15. Pazienti con anamnesi di disturbi emorragici o evidenze di anomalie intracraniche che potrebbero esporli al rischio di
sanguinamento in caso di terapia anticoagulante (ad es. ictus, metastasi attive).
16. Pazienti con anamnesi di gastrinoma, vasi epatici incompatibili con la perfusione, flusso epatofugo nella vena porta o shunt
venoso non risolto noto.
17. Varici note a rischio di sanguinamento, comprese le varici esofagee o gastriche medie o grandi, o ulcera peptica attiva.
18. Pazienti precedentemente sottoposti a procedura di Whipple.
19. Pazienti con metastasi cerebrali o presenza di altre lesioni intracraniche a rischio di sanguinamento all'anamnesi o agli esami
radiologici eseguiti al basale. Infezione attiva, comprese le infezioni da epatite B ed epatite C. Fanno eccezione i pazienti positivi
per gli anticorpi contro l'antigene core dell'epatite B (HBc) o contro l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), ma negativi per
il DNA virale.
20. Disturbi endocrini non controllati, compresi diabete mellito, ipotiroidismo o ipertiroidismo.
21. Assunzione di un qualsiasi farmaco sperimentale per qualsiasi indicazione nei 30 giorni precedenti il primo trattamento.
22. Mancato recupero dagli effetti indesiderati di una terapia precedente a un grado ≤ 1 (in base ai criteri comuni di terminologia
per gli eventi avversi [CTCAE versione 4.03] del National Cancer Institute [NCI]). Sono consentiti alcuni effetti indesiderati di grado
> 1 che verosimilmente non possono evolvere in eventi gravi o potenzialmente letali (ad es. alopecia). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To compare overall survival (OS) in
patients with hepatic-dominant metastatic ocular melanoma treated with Melphalan/HDS versus best alternative care (BAC). |
Confrontare la sopravvivenza globale (OS, overall survival) in pazienti affetti da melanoma oculare
metastatico con malattia prevalentemente epatica trattati con melfalan/HDS rispetto alla migliore terapia alternativa (MTA). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study endpoint will be measured at the conclusion of Melphalan/HDS treatment |
| L'end point dello studio sarà valutato alla conclusione del trattamento con Melphalan/HDS |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression Free Survival (PFS) as determined by the Investigator
- Objective Response Rate (ORR) (complete response + partial response) as determined by the Investigator |
Progression Free Survival come determintato dallo sperimentatore
- Tasso di risposta obiettivo (risposta completa + risposta parziale) come determinato dallo sperimentatore
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
In the event that disease has not progressed at the end-of-treatment visit, disease assessment scans will continue
every 12 weeks (+ 2 weeks) until disease progression is documented. Patients will be
contacted by phone every 6 months for survival status for the first two years following the completion of study treatment, then
yearly thereafter, until death, withdrawal of informed consent or they become
lost to follow-up, whichever occurs first |
| Nel caso in cui la malattia non è progredita alla visita di fine trattamento, scansioni di valutazione malattia continueranno ogni 12 settimane (+ 2 settimane) fino a che la progressione della malattia non sarà documentata. I pazienti saranno contattati tramite telefono ogni 6 mesi per verificare lo stato di sopravvivenza per i primi due anni dopo il completamento del trattamento, poi annualmente, fino alla morte, ritiro del consenso informato o persi al followup, a seconda di quale si verifica prima. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Migliore cura alternativa. Pazienti riceveranno o: DTIC, TACE, ipilimumab o pembrolizuman |
| Migliore cura alternativa. Pazienti riceveranno o: DTIC, TACE, ipilimumab o pembrolizuman |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
An end-of-treatment visit will be conducted approximately 6 to 8 weeks following the final dose of study treatment. On-going
adverse events (AEs) at the end-of-treatment visit will be followed until the severity returns to baseline of CTCAE Grade < 1. The
maximum possible duration of the study treatment for any patient will be 12 months. |
Una visita di fine trattamento sarà effettuata approssimativamente dopo 6 o 8 settimane dall'ultima dose dello studio. Gli eventi
avversi
(AE, adverse event) in corso al momento della visita di fine trattamento saranno monitorati finché la loro gravità non tornerà al
livello basale corrispondente a un grado CTCAE < 1. LA durata massima possibile per il trattamento oggetto di studio per il
paziente sarà 12 mesi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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