E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Systemic Sclerosis |
Esclerosis sistémica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Systemic Sclerosis is a rare connective tissue disease involving the skin, underlying tissue, blood vessels, and major organs. |
La esclerosis sistémica es una enfermedad rara del tejido conectivo que afecta a la piel, los tejidos subyacentes, los vasos sanguíneos y los órganos principales. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10042953 |
E.1.2 | Term | Systemic sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of tocilizumab (TCZ) compared with placebo on skin sclerosis, as measured by modified Rodnan Skin Score (mRSS) at Week 48 |
Evaluar la eficacia de tocilizumab (TCZ) frente a placebo en esclerosis en la piel, medido con el Skin Score modificado de Rodan (SSmR) en la semana 48. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To evaluate the efficacy of TCZ on pulmonary function, patient-reported outcomes, Physician's Global Assessment and time to treatment failure up to Week 48 ?To evaluate the safety of TCZ, focusing on the nature, frequency, and severity of serious and non-serious adverse events, the frequency of SSc-related complications, and effects on vital signs, physical findings, and clinical laboratory results, and by assessing the number of digital ulcers ?To assess the long-term safety of TCZ ?To characterize the immunogenic potential of TCZ and to assess the potential relationship between development of anti TCZ antibodies and efficacy, safety, or pharmacokinetic (PK) outcome measures ?To compare changes in levels of pharmacodynamic biomarkers following treatment with TCZ versus placebo ?To characterize the pharmacokinetics of TCZ and evaluate potential relationships between PK parameters for TCZ and efficacy, safety, or immunogenicity outcome measures |
- Evaluar la eficacia de TCZ comparado con placebo en la función pulmonar, que se determinará basándose en la CVF en la semana 48 - Evaluar la seguridad de TCZ comparado con placebo, centrándose en el tipo, frecuencia y severidad de los acontecimientos adversos graves y no graves, la frecuencia de las complicaciones relacionadas con la ES y los efectos sobre las constantes vitales, los hallazgos de la exploración física y los resultados de laboratorio clínico - Evaluar la seguridad a largo plazo de TCZ - Evaluar la relación potencial entre el desarrollo de anticuerpos anti TCZ y las variables de eficacia, seguridad o farmacocinética (FC) - Comparar los cambios producidos en los niveles de los biomarcadores FD tras el tratamiento con TCZ en comparación con placebo - Evaluar las relaciones potenciales entre los parámetros FC de TCZ y las variables de eficacia, seguridad o inmunogenicidad |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age>=18 years at baseline (Day 1) - Diagnosis of SSc, as defined using the American College of Rheumatology (ACR)/ European League Against Rheumatism (EULAR) criteria - SSc disease duration of <=60 months (defined as time from the first non-Raynaud phenomenon manifestation) - mRSS of >=10 and <=35 units at screening - Active disease that meets at least one of the following criteria at screening: Disease duration of <=18 months defined as time from the first non-Raynaud phenomenon manifestation; Increase in mRSS of >=3 units compared with the most recent assessment performed within the previous 6 months; Involvement of one new body area and an increase in mRSS of >=2 units compared with the most recent assessment performed within the previous 6 months; Involvement of two new body areas within the previous 6 months; Presence of at least one tendon friction rub - Presence of at least one of the following at screening: C reactive protein (CRP)>=0.6 milligrams (mg) per deciliter (dL) (>=6 mg/Liter [L]); erythrocyte sedimentation rate (ESR)>=28 millimeter per hour (mm/hr); Platelet count>=330 x 10^9/L (330,000/microliter) - Uninvolved or mildly thickened skin at one of the following possible injection site locations: Front, middle region of the thigh; Abdomen, except for the 2-inch area directly around the navel; Outer area of the upper arm (if a patient caregiver is giving the injection) - For women who are not postmenopausal (>=12 months of non?therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or combined contraceptive methods that result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for up to 3 months after the last dose of study drug - For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and for at least 8 weeks after the last dose of study drug |
? Tener >= 18 años de edad en el momento de la visita basal (día 1) ? ES diagnosticada de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology/EULAR ? ES de <= 60 meses de duración (definida por el tiempo transcurrido desde la manifestación de los primeros síntomas no Raynaud) ? SSmR de >= 10 y <= 35 unidades en el período de selección ? Enfermedad activa que cumpla al menos uno de los criterios siguientes en el período de selección: - Enfermedad de <= 18 meses de duración, definida por el tiempo transcurrido desde la manifestación de los primeros síntomas no Raynaud - Aumento de >= 3 unidades en el SSmR, en comparación con la evaluación más reciente realizada en los 6 meses previos - Afectación de una zona nueva del cuerpo y aumento de >= 2 unidades en el SSmR, en comparación con la evaluación más reciente realizada en los 6 meses previos ? Afectación de dos zonas nuevas del cuerpo en los 6 últimos meses ? Presencia de al menos un roce tendinoso ? Presentar al menos uno de los valores siguientes en el período de selección: - PCR >= 0,6 mg/dl (>= 6 mg/l) - VSG >= 28 mm/h - Recuento de plaquetas >= 330 * 10^9/l (330.000/microlitros) ? Piel no afectada o si acaso ligeramente engrosada en uno de los posibles puntos de inyección siguientes: - Parte frontal, región media del muslo - Abdomen, excepto la zona que rodea el ombligo en un radio de 5 cm - Cara externa del brazo (si la inyección es administrada por el cuidador del paciente) ? Las mujeres que no estén en fase postmenopáusica (es decir, sin amenorrea no inducida terapéuticamente desde hace >= 12 meses) o que no estén esterilizadas quirúrgicamente (es decir, a las que no se les han extirpado los ovarios y/o el útero) deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar uno o varios métodos anticonceptivos combinados que tengan una tasa de fallos anual < 1%, durante el período de tratamiento y hasta 3 meses después de administrar la última dosis del fármaco del estudio ? Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual o a utilizar métodos anticonceptivos, así como abstenerse de donar esperma, según se describe a continuación: Los varones cuya pareja sea potencialmente fértil o esté embarazada, deben practicar la abstinencia sexual o utilizar preservativos durante el período de tratamiento y como mínimo hasta 8 semanas después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study - Major surgery (including joint surgery) within 8 weeks prior to screening or planned major surgery within 12 months following randomization - Skin thickening (scleroderma) limited to areas distal to the elbows or knees at screening - Rheumatic autoimmune disease other than SSc, including but not limited to rheumatoid arthritis (RA) (diagnosed using ACR/EULAR criteria), systemic lupus erythematosus, mixed connective tissue disorder, polymyositis, dermatomyositis, eosinophilic fasciitis, primary Sjögren's syndrome, and eosinophilic myalgia syndrome, as determined by the investigator - History of severe allergic or anaphylactic reactions to human, humanized, or murine monoclonal antibodies - Evidence of moderately severe concurrent nervous system, renal, endocrine, or gastrointestinal (GI) disease not related to SSc, as determined by the investigator - Pulmonary disease with FVC ? 55% of predicted (best of three acceptable and repeatable measurements as described in the site?s Pulmonary Function Testing Manual) - Class II or higher pulmonary arterial hypertension (PAH), as defined by the World Health Organization - Evidence of other moderately severe pulmonary disease (e.g., asthma, emphysema), as determined by the investigator - Cardiovascular disease with significant arrhythmia, congestive heart failure (New York Heart Association Class II-IV), unstable angina, uncontrolled hypertension, cor pulmonale, or symptomatic pericardial effusion - History of myocardial infarction in the last 6 months prior to screening - Current liver disease, as determined by the investigator - History of diverticulitis or chronic ulcerative lower GI disease, such as Crohn disease, ulcerative colitis, or other symptomatic lower GI conditions that might predispose a patient to perforations - Known active current or significant history of recurrent bacterial, viral, fungal, mycobacterial, or other infections, including but not limited to atypical mycobacterial disease, hepatitis B or C, herpes zoster, infected digital ulcers, and osteomyelitis - Any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with intravenous antibiotics within 4 weeks prior to screening or oral antibiotics within 2 weeks prior to screening - Significant history of recurrent tuberculosis (TB), active TB requiring treatment within the previous 3 years, or untreated latent TB - Patients should be screened for latent TB, and, if positive, will be eligible for the study after treatment per local standard practices - History of or currently active primary or secondary immunodeficiency - Evidence of malignant disease, or malignancies diagnosed within the previous 5 years (with the exception of local basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix uteri that has been excised and cured) - Neuropathies or other conditions that might interfere with pain evaluation, as determined by the investigator |
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio - Pacientes sometidos a intervenciones de cirugía mayor (incluyendo cirugía articular) en las 8 semanas previas al período de selección o que tengan previsto someterse a una intervención de este tipo en los 12 meses siguientes a la randomización - Engrosamiento cutáneo (esclerodermia) limitado a zonas distales a los codos o las rodillas, en el período de selección - Enfermedades reumáticas autoinmunes distintas de ES, incluyendo, aunque no exclusivamente a AR (diagnosticada de acuerdo con los criterios ACR/EULAR), lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, polimiositis, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, síndrome de Sjögren primario y síndrome de eosinofilia-mialgia, de acuerdo con la evaluación del investigador - Antecedentes de reacciones anafilácticas o alérgicas severas a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos - Evidencia de enfermedades concurrentes, moderadamente severas del sistema nervioso, renal, endocrino o GI que no estén relacionadas con la ES, de acuerdo con el criterio del investigador - Enfermedad pulmonar con CVF ? 55% del valor teórico (valor más alto de tres mediciones válidas, tal y como se describe en el Manual de las Pruebas de la Función Pulmonar en el centro) o DLCO ? 45% del valor teórico (corregida por hemoglobina, y el promedio de las 2 mediciones válidas más altas, tal y como se describe en el Manual de las Pruebas de la Función Pulmonar) - HTAP de clase II o superior, de acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud - Evidencia de otras enfermedades pulmonares moderadamente severas (p. ej. asma, enfisema), de acuerdo con el criterio del investigador - Enfermedad cardiovascular con arritmia significativa, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, cor pulmonale o derrame pericárdico sintomático - Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la visita de selección - Enfermedad hepática en la actualidad, evaluada por el investigador - Antecedentes de diverticulitis o enfermedades ulcerativas crónicas del tracto GI inferior, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa u otras patologías sintomáticas del tracto GI inferior que pudieran predisponer al desarrollo de perforaciones GI - Presencia de infecciones activas confirmadas o antecedentes de infecciones significativas recurrentes de tipo bacteriano, viral, micótico, micobacteriano u otras, incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones por micobacterias atípicas, hepatitis B o C, herpes zoster, úlceras digitales infectadas y osteomielitis - Cualquier episodio importante de infección que haya requerido hospitalización o tratamiento con antibióticos IV en las 4 semanas previas a la visita de selección o tratamiento con antibióticos orales en las 2 semanas previas a dicha visita - Antecedentes significativos de tuberculosis (TB) recurrente, TB activa que haya requerido tratamiento en los 3 últimos años o TB latente no tratada - Se realizarán pruebas para la detección de TB latente y si el resultado es positivo, el paciente será elegible para el estudio tras haber recibido el tratamiento adecuado de acuerdo con la práctica clínica local estándar. - Inmunodeficiencia primaria o secundaria en el pasado o activa en la actualidad - Evidencia de enfermedad maligna o neoplasias diagnosticadas en los 5 últimos años (exceptuando carcinoma de piel basocelular o escamocelular localizados o carcinoma in situ de cérvix que hayan sido extirpados y curados adecuadamente) - Neuropatías u otros trastornos que pudieran interferir en la evaluación del dolor, de acuerdo con el criterio del investigador |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in mRSS from baseline to Week 48 |
Variación en el SSmR desde la visita basal hasta la semana 48 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline and up to Week 48 |
Desde la visita basal hasta la semana 48 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportions of patients with >= 20%, >= 40%, and >= 60% improvement in mRSS at Week 48 compared with baseline 2. Change in FVC from baseline to Week 48 3. Change in HAQ-DI from baseline to Week 48 4. Change in Patient's Global Assessment from baseline to Week 48 5. Change in Physician's Global Assessment from baseline to Week 48 6. Time to treatment failure 7. Frequency of deaths 8. Nature, frequency, and severity of adverse events 9. Incidence of specific laboratory abnormalities 10. Change from baseline in digital ulcer count 11. Incidence of anti-TCZ antibodies during the study relative to the prevalence of anti TCZ antibodies at baseline 12. Correlation between anti-TCZ antibody status and efficacy, safety, or PK outcome measures 13. Predose ESR and serum IL-6, sIL-6R, and CRP levels at baseline and at subsequent timepoints after initiation of study drug 14. Predose serum TCZ concentration at baseline and at specified timepoints thereafter 15. Correlation between PK parameters for TCZ and efficacy, safety, or immunogenicity outcome measures |
1. Proporción de pacientes con mejoría ? 20%, ? 40% y ? 60% en el SSmR en la semana 48, en comparación con la visita basal 2. Cambio en la CVF desde la visita basal hasta la semana 48 3. Variación en el HAQ-DI desde la visita basal hasta la semana 48 4. Variación en la evaluación global del paciente desde la visita basal hasta la semana 48 5. Variación en la evaluación global del médico desde la visita basal hasta la semana 48 6. Tiempo hasta el fracaso del tratamiento 7. Frecuencia de muertes 8. Tipo, frecuencia y severidad de los acontecimientos adversos 9. Incidencia de anomalías de laboratorio específicas 10. Cambio en el recuento de úlceras digitales respecto a la visita basal 11. Incidencia de anticuerpos anti-TCZ durante el estudio, en relación con su prevalencia en la visita basal 12. Correlación entre el estado de los anticuerpos anti-TCZ y las variables de eficacia, seguridad o FC 13. VSG previa a la dosis y concentraciones séricas de IL-6, sIL-6R y PCR en la visita basal y en momentos posteriores tras iniciar el tratamiento con el fármaco del estudio 14. Concentración sérica de TCZ previa a la dosis en la visita basal y en momentos específicos posteriores 15. Correlación entre los parámetros FC de TCZ y las variables de eficacia, seguridad o inmunogenicidad |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline and Week 48 2-5. Baseline until Week 48 6. Up to Week 48 7-12. Up to 2 years 13. Baseline (BL), Week (WK) 4, WK 8, WK 16, WK 24, WK 36, WK 48 and WK 96 (for IL-6 and sIL-6R) or at treatment discontinuation [TD] (only sIL-6R) and within 8 weeks of TD (only sIL-6R); BL, WK 4, WK 24, WK 48, WK 72 and WK 96 or at TD (for ESR and CRP) 14. Baseline, Week 4, Week 8, Week 16, Week 24, Week 36, Week 48 and Week 96 or at treatment discontinuation and within 8 weeks of treatment discontinuation. 15. Up to 2 years |
1. Visita basal y semana 48 2-5. Desde visita basal hasta semana 48 6. Hasta semana 48 7-12. Hasta los 2 años 13. Visita Basal (BL), Semana (S) 4, S 8, S 16, S 24, S 36, S 48 y S 96 (para IL-6 y sIL-6R) o tratamiento de discontinuación [TD] (solo sIL-6R) y dentro de las 8 semanas de TD (solo sIL-6R); BL, S 4, S 24, S 48, S 72 y S 96 o en TD (para ESR and CRP) 14. Visita Basal, semana 4, semana 8, semana 16, semana 24, semana 36, semana 48 y semana 96 o al tratamiento de discontinuación y dentro de las 8 semanas del tratamiento de discontinuación. 15. Hasta 2 años |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity. |
Inmunogenecidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Croatia |
Denmark |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Japan |
Lithuania |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Romania |
South Africa |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study will occur when the last participating patient completes the last scheduled visit of the follow-up period. This is expected to occur 2 years after the last patient is enrolled. |
El estudio terminará cuando el último paciente participante complete la última visita planificada del período de seguimiento, lo que se prevé que ocurrirá 2 años después de la inclusión del último paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |