Clinical Trial Results:
A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Tocilizumab Versus Placebo in Patients With Systemic Sclerosis
Summary
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EudraCT number |
2015-000424-28 |
Trial protocol |
DK DE BE LT PT ES HU NL GR HR IE IT |
Global end of trial date |
04 Feb 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Feb 2020
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First version publication date |
19 Feb 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
WA29767
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02453256 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Feb 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Feb 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy and safety of tocilizumab compared with placebo in subjects with systemic sclerosis (SSc).
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Nov 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
11 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 26
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 21
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 39
|
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Worldwide total number of subjects |
210
|
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EEA total number of subjects |
116
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
193
|
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From 65 to 84 years |
17
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Overall 212 participants were randomized on to the study, 107 to the placebo arm and 105 to the Tocilizumab arm. One participant in placebo arm withdrew consent prior to receiving any treatment and one participant in the tocilizumab arm was withdrawn due to randomization error prior to receiving any treatment. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Double Blind Period
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Double-Blind Placebo, then Open Label Tocilizumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects were administered a subcutaneous (SC) injection of matching placebo once weekly (QW) for 48 weeks during the double-blind period.
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Arm title
|
Double-Blind Tocilizumab, then Open Label Tocilizumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
tocilizumab
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Actemra
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects were administered a subcutaneous (SC) injection of tocilizumab 162 mg once weekly (QW) for 48 weeks during the double-blind treatment period.
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Period 2
|
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Period 2 title |
Open Label Period
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Double-Blind Placebo, then Open Label Tocilizumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
tocilizumab
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Actemra
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects were administered a subcutaneous (SC) injection of tocilizumab (TCZ) 162 mg once weekly (QW) during the open label period for up to 48 weeks. First dose of open-label TCZ was at Week 48.
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Arm title
|
Double-Blind Tocilizumab, then Open Label Tocilizumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
tocilizumab
|
|||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Actemra
|
|||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects were administered a subcutaneous (SC) injection of tocilizumab (TCZ) 162 mg once weekly (QW) for 48 weeks during the open label period. First dose of open-label TCZ was at Week 48.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Some participants who completed the double-blind period did not start the open-label period. |
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Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
Double-Blind Placebo, then Open Label Tocilizumab
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Reporting group description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double-Blind Tocilizumab, then Open Label Tocilizumab
|
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Reporting group description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Double-Blind Placebo, then Open Label Tocilizumab
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Reporting group description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | ||
Reporting group title |
Double-Blind Tocilizumab, then Open Label Tocilizumab
|
||
Reporting group description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | ||
Reporting group title |
Double-Blind Placebo, then Open Label Tocilizumab
|
||
Reporting group description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | ||
Reporting group title |
Double-Blind Tocilizumab, then Open Label Tocilizumab
|
||
Reporting group description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | ||
Subject analysis set title |
Double-Blind Placebo, then Tocilizumab Open Label
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Tocilizumab, then Tocilizumab Open Label
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants then received open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Tocilizumab
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Tocilizumab
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Tocilizumab
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Tocilizumab
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
|
||
Subject analysis set title |
Double-Blind Placebo
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
|
||
Subject analysis set title |
Placebo, then Tocilizumab Open Label
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received placebo during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
|
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Subject analysis set title |
Tocilizumab, then Tocilizumab Open Label
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received tocilizumab during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Tocilizumab
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
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||
Subject analysis set title |
Placebo, then Tocilizumab Open Label
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received placebo during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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Subject analysis set title |
Tocilizumab, then Tocilizumab Open Label
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received tocilizumab during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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||
Subject analysis set title |
Placebo, then Tocilizumab Open Labe
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received placebo during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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||
Subject analysis set title |
Tocilizumab, then Tocilizumab Open Label
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received tocilizumab during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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||
Subject analysis set title |
Double-Blind Tocilizumab
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96.
|
||
Subject analysis set title |
Placebo, then Tocilizumab Open Label
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received placebo during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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||
Subject analysis set title |
Tocilizumab, then Tocilizumab Open Label
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received tocilizumab during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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||
Subject analysis set title |
Placebo, then Tocilizumab Open Label
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received placebo during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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||
Subject analysis set title |
Tocilizumab, then Tocilizumab Open Label
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received tocilizumab during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96.
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|
|||||||||||||
End point title |
Change in Modified Rodnan Skin Score (mRSS) During Double-blind Period | ||||||||||||
End point description |
The efficacy of TCZ vs placebo is evaluated in terms of in mean change in mRSS. Skin thickness will be assessed by palpation and rated using an mRSS that ranges from 0 (normal) to 3 (severe skin thickening) across 17 different body sites. The total score is the sum of the individual skin scores from all of these sites and ranges from 0 to 51 units. The analysis was conducted in the Intent-to-treat (ITT) population, i.e. all participants who were randomized and received any study drug.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From baseline to week 48
|
||||||||||||
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Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in least square means between the TCZ group and the Placebo group at week 48. Null hypothesis: There is no difference between the TCZ group and the placebo group in mean change in mRSS from baseline to Week 48.
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||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
210
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0983 | ||||||||||||
Method |
Repeated Measure | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in least square means | ||||||||||||
Point estimate |
-1.73
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.78 | ||||||||||||
upper limit |
0.32 |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with Greater Than or Equal to (>/=) 20%, 40%, or 60% Improvement in mRSS During Double-blind Period | |||||||||||||||||||||
End point description |
The proportion of participants with threshold improvements in mRSS at Week 48 relative to baseline. The analysis was conducted in the Intent-to-treat (ITT) population, i.e. all participants who were randomized and received any study drug.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to Week 48
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This statistical analysis applies to participants with ≥ 20% improvement in mRSS.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
210
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0007 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Weighted difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
21.91
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
9.2 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
34.6 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This statistical analysis applies to participants with ≥ 40% improvement in mRSS.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
210
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5139 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Weighted difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.32
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-8.7 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
17.3 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This statistical analysis applies to participants with ≥ 60% improvement in mRSS.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
210
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3276 | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Weighted difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-5.41
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-16.2 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
5.4 |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from baseline in percent predicted FVC (ppFVC) During Double-blind Period | ||||||||||||
End point description |
FVC is pulmonary function test and will be conducted as per the study Pulmonary Function Manual, which is based on the American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) Consensus Statement. FVC is the maximum amount of air exhaled from the lungs after taking the deepest breath possible. Patients perform three to eight exhalations into a spirometer with the highest value recorded. The analysis was conducted in the Intent-to-treat (ITT) population, i.e. all participants who were randomized and received any study drug.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
210
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0015 [1] | ||||||||||||
Method |
Van Elteren | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [1] - P-value from Van Elteren analysis stratified by IL-6 level (<10; >=10 pg/mL) at screening. |
|
|||||||||||||
End point title |
Change in Forced Vital Capacity (FVC) During Double-blind Period | ||||||||||||
End point description |
FVC is pulmonary function test and will be conducted as per the study Pulmonary Function Manual, which is based on the American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) Consensus Statement. FVC is the maximum amount of air exhaled from the lungs after taking the deepest breath possible. Patients perform three to eight exhalations into a spirometer with the highest value recorded. The analysis was conducted in the Intent-to-treat (ITT) population, i.e. all participants who were randomized and received any study drug.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
210
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Repeated Measure | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in least square means | ||||||||||||
Point estimate |
0.167
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.083 | ||||||||||||
upper limit |
0.25 |
|
|||||||||||||
End point title |
Change in Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) Score During Double-blind Period | ||||||||||||
End point description |
The Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) consists of 20 questions referring to eight component sets consisting of dressing/grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. Each item is scored on a 4-point scale from 0 to 3: 0 = Without any difficulty; 1 = With some difficulty; 2 = With much difficulty; 3 = Unable to do. Overall score was computed as the sum of component set scores and divided by the number of component sets answered. Total possible score range 0-3 where 0 = least difficulty and 3 = extreme difficulty. The total score indicates the patient’s self-assessed level of disability. This outcome measure represents the change in mean score from baseline. A negative change from baseline indicates improvement. The analysis was conducted in the Intent-to-treat (ITT) population, i.e. all participants who were randomized and received any study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
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Number of subjects included in analysis |
210
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4489 | ||||||||||||
Method |
Repeated Measure | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in least square means | ||||||||||||
Point estimate |
-0.053
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.192 | ||||||||||||
upper limit |
0.085 |
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End point title |
Change in Patient Global Assessment Score During Double-blind Period | ||||||||||||
End point description |
The Patient's Global Assessment represents the patient’s overall assessment of current SSc status on a 100-mm horizontal visual analogue scale (VAS), ranging from 0 on the extreme left end of the scale indicating “has no effect at all” (symptom free), and 100 on the extreme right end indicating “worst possible effect”. The analysis was conducted in the Intent-to-treat (ITT) population, i.e. all participants who were randomized and received any study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
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Number of subjects included in analysis |
210
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4339 | ||||||||||||
Method |
Repeated Measure | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in least square means | ||||||||||||
Point estimate |
-2.44
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-8.57 | ||||||||||||
upper limit |
3.7 |
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End point title |
Change in Physician Global Assessment Score During Double-blind Period | ||||||||||||
End point description |
The Physician's Global Assessment is to be completed on the basis of examination and overall assessment of the patient. The physician’s assessment of the patient’s SSc status will be scored on a 100-mm horizontal visual analogue scale (VAS), ranging from 0 on the extreme left end of the scale indicating “has no effect at all” (symptom free), and 100 on the extreme right end indicating “worst possible effect”. The analysis was conducted in the Intent-to-treat (ITT) population, i.e. all participants who were randomized and received any study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
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Number of subjects included in analysis |
210
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4378 | ||||||||||||
Method |
Repeated Measure | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in least square means | ||||||||||||
Point estimate |
-2.46
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-8.72 | ||||||||||||
upper limit |
3.79 |
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End point title |
Time to Treatment Failure According to mRSS, FVC, or Protocol-Specified Event During Double-blind Period | ||||||||||||
End point description |
Time to treatment failure is defined as the time from randomization to the time of death, decline in percent-predicted FVC > 10% relative to baseline, > 20% increase in mRSS and an increase in mRSS of equal to or more than 5 points, or occurrence of a predefined SSc-related complication as adjudicated by the Clinical Adjudication Committee (whichever occurs first) during the 48-week double-blind treatment period. The median TTF was not estimable and is not presented for either treatment arm because of the low number of patients with events at Week 48. The analysis was conducted in the Intent-to-treat (ITT) population, i.e. all participants who were randomized and received any study drug. 99999 = not evaluable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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Statistical analysis title |
Placebo versus Tocilizumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Double-Blind Placebo v Double-Blind Tocilizumab
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Number of subjects included in analysis |
210
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0821 | ||||||||||||
Method |
Cox-proportional hazards model | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.63
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.37 | ||||||||||||
upper limit |
1.06 |
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End point title |
Frequency of Serious Systemic Sclerosis (SSC) Related Complications During Double-blind Period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse event terms coded using MedDRA 20.1. Includes only those serious events adjudicated as SSC-related complications by an independent external committee.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Correlation Between Anti-Tocilizumab Antibody Status and Outcome Measures Pertaining to the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of Tocilizumab | ||||||||||||
End point description |
Pre-specified analysis of the relationship between Anti-Tocilizumab Antibody status and safety, efficacy, and PK endpoints were not analyzed via subgroup analyses as there was only 1 participant with anti-tocilizumab antibody-positive status.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; during Week 48
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Notes [2] - Correlation not analyzed as there was only one anti-TCZ antibody positive participant in the study. [3] - Correlation not analyzed as there was only one anti-TCZ antibody positive participant in the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Correlation Between Low Serum Tocilizumab Exposure and Mean Modified Rodnan Skin Score (mRSS) From Baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, mRSS scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Correlation Between Low Serum Tocilizumab Exposure and Median Modified Rodnan Skin Score (mRSS) From Baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, mRSS scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Correlation Between Medium Serum Tocilizumab Exposure and Mean Modified Rodnan Skin Score (mRSS) From Baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, mRSS scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Correlation Between Medium Serum Tocilizumab Exposure and Median Modified Rodnan Skin Score (mRSS) From Baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, mRSS scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Correlation Between High Serum Tocilizumab Exposure and Mean Modified Rodnan Skin Score (mRSS) From Baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, mRSS scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Correlation Between High Serum Tocilizumab Exposure and Median Modified Rodnan Skin Score (mRSS) From Baseline to Week 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, mRSS scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Mean Modified Rodnan Skin Score (mRSS) at Low, Medium and High Serum Tocilizumab Exposure From Baseline to Week 48 | |||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, mRSS scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Median Modified Rodnan Skin Score (mRSS), at Low, Medium and High Serum Tocilizumab Exposure From Baseline to Week 48 | |||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, mRSS scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Mean Percent Predicted Forced Vital Capacity (ppFVC), at Low, Medium and High Serum Tocilizumab Exposure From Baseline to Week 48 | |||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, ppFVC scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Median Percent Predicted Forced Vital Capacity (ppFVC), at Low, Medium and High Serum Tocilizumab Exposure From Baseline to Week 48 | |||||||||||||||||||||
End point description |
In order to characterize exposure-efficacy relationships, ppFVC scores are summarized based on TCZ exposure tertiles (high, medium, and low exposures) in the active treatment group and compared to placebo patients. Low Exposure = 0-<41 ug/ml, Medium = 41-<=61.1 ug/ml, High = 61.1-<=145 ug/ml.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Summary of Adverse Events Up to Week 96 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Summary of key safety results including Adverse Events of Special Interest (AESI). All adverse events categorized according to MedDRA version 21.1. NMSC = Non-Melanoma Skin Cancer. The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Incidence and Severity of Adverse Events Up to Week 96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) severity grade: 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe and/or requiring medical intervention but not life-threatening, 4 = life-threatening consequences, and 5 = death. The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Adverse Events Leading to Death Up to Week 96 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants With Change in Digital Ulcer Count at Week 96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A digital ulcer is defined as an ulcer at or distal to the MCP joint on either the dorsal or volar surface, with loss of surface epithelialization. This does not include fissures, cracks, or calcium extrusions from calcinosis cutis. The number of fingers (0−10) with digital ulcers and the number of digital (or finger) ulcers will be counted and recorded by the investigator. The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Positive Anti-Tocilizumab Assay Up to Week 96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Reported were the percentage of participants with anti-TCZ antibodies. Positive samples underwent additional analyses: a neutralizing assay for the ability to inhibit the activity of TCZ and a test for anti -TCZ of the IgE isotype. Safety population: received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment. 9999 = not evaluated
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, double-blind period (up to Week 48), open label period (from Week 48 to Week 96)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) Up to Week 96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR) levels predose at baseline and at subsequent time points after initiation of study drug. The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment. 9999 indicates that 0 participants were analyzed for the specific arm and time point. n indicates the number of participants analyzed for the specific time point per arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum Interleukin (IL)-6 Level, Mean, From Baseline to Week 96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum Interleukin (IL)-6 levels predose at baseline and at subsequent time points after initiation of study drug. The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment. 9999 indicates that 0 participants were analyzed for the specific arm and time point. n indicates the number of participants analyzed for the specific time point per arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum Soluble Interleukin (IL)-6 Receptor Level, Mean, Up to Week 96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum Soluble Interleukin (IL)-6 receptor levels predose at baseline and at subsequent time points after initiation of study drug. The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment. 9999 indicates that 0 participants were analyzed for the specific arm and time point. n indicates the number of participants analyzed for the specific time point per arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum C-Reactive Protein (CRP) Level, Mean, Up to Week 96 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum C-Reactive Protein (CRP) levels predose at baseline and at subsequent time points after initiation of study drug. The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment. 9999 indicates that 0 participants were analyzed for the specific arm and time point. n indicates the number of participants analyzed for the specific time point per arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serum Tocilizumab Concentration, Mean, Up to Week 96 [4] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Predose observed serum TCZ concentration at baseline and at specified timepoints thereafter. The PK population included all participants who received at least one TCZ injection and had at least one PK sample with detectable results. Only samples from the Double Blind TCZ, then Open Label TCZ were measured by the lab after week 48. Data for the Double Blind Period were reported at the time in separate endpoint up to Week 48. n indicates the number of participants analyzed for the specific time point per arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 96
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Serum tocilizumab was only measured after Week 48 in participants treated with tocilizumab throughout the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to Week 96
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Adverse event reporting additional description |
The analysis was conducted in the safety population i.e. received at least one dose of study drug and provide data from at least one post dose safety assessment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Double-Blind Placebo
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Reporting group description |
Participants received double-blind matching placebo from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double-Blind Tocilizumab
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Reporting group description |
Participants received double-blind tocilizumab from Baseline to Week 48. Participants may then receive open-label tocilizumab from Weeks 48 to 96. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo, then Tocilizumab Open Label
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Reporting group description |
Participants who received placebo during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Tocilizumab, then Tocilizumab Open Label
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Reporting group description |
Participants who received tocilizumab during the double blind period from Baseline to Week 48, received tocilizumab from Week 48 to Week 96. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Apr 2015 |
The screening high-resolution computed tomography (HRCT) assessment was moved to the Day 1 visit as it is required only for subjects who are randomized. For the digital ulcer count, the definition of a digital ulcer was amended to include an additional joint (the metacarpal phalangeal [MCP]) and to clarify that the volar and dorsal surfaces are included. For the pulmonary function tests, the testing methods for FVC and diffusion capacity of the lung for carbon monoxide were clarified. Also, the reference value for the diffusion capacity of the lung for carbon monoxide was added. Whole blood for RNA extraction was added. |
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12 Jul 2015 |
The options for female contraception were amended to state that the double-barrier method is an acceptable form of contraception. An addition was made to specify that, in participants who are inadequate responders to methotrexate or hydroxychloroquine, other disease-modifying anti-rheumatic drugs (such as mycophenolate mofetil) may be used after discussion with the Medical Monitor. The guidance on when to report adverse events of worsening systemic sclerosis was amended to remove references to “unexpected” and “unanticipated” worsening to remove ambiguity in determining if a participant's systemic sclerosis has worsened. Body weight was added as a Day 1 assessment. |
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17 Dec 2015 |
Reduction of the time period for baseline HRCT scans performed prior to screening from 12 months to 3 months; Introduction of the option for participants who discontinued study medication during the 48-week double-blind treatment period to participate in the 48-week open-label treatment period and receive TCZ if they met specified criteria; Addition of Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) assessments up to Week 48 for participants who discontinued the study drug; Stipulation that C-reactive protein (CRP) results were not to be reported in the electronic case report form (eCRF) to avoid potential unblinding of the Sponsor to treatment assignment; Modification of the methotrexate (MTX) dose to be used as escape therapy from 10 to </= 25 mg/week to accommodate country-specific requirements; Clarification that the interim (futility) analysis was no longer optional and addition of details on the timing and stopping criteria for the analysis. |
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06 Sep 2016 |
Clarification of the exclusion criterion for limited cutaneous SSc to also exclude patients with skin involvement of the face from the study; Clarification of the exclusion criterion for corticosteroids to exclude patients who were treated with all routes of corticosteroids prior to baseline; Addition of the acceptable use of immuno-modulating drugs beyond Week 24 to allow patients with other significant SSc complications to be treated appropriately without being required to discontinue study medication; Addition of further details on the timing of the interim (futility) analysis; Addition of a HAQ-DI assessment at Week 36 of the double-blind treatment period to align with the schedule of assessments for patients who discontinued the study drug. |
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05 May 2017 |
Clarification of the timing of follow-up assessments after study drug discontinuation; Addition of language permitting participants who were on escape therapy during the 48-week double-blind treatment period to continue to do so during the 48-week open-label treatment period. Participants were also allowed to initiate escape therapy during the open-label treatment period if they met the specified criteria; Deletion of the criterion on washout times to allow participants who discontinued the study drug during the double-blind treatment period to participate in the open-label treatment period without having to undergo washout of other SSc treatments. Participants who were started on other SSc medications after study drug discontinuation were allowed to continue these medications during the 48-week open-label treatment period; Clarification that participants who discontinued the study drug prior to Week 48 and did not continue to the open-label treatment period were to complete a reduced schedule of assessments; Clarification that participants who discontinued prior to Week 48 and were eligible to continue to the open-label treatment period were to complete all Week 48 assessments; Revisions were made to ensure consistency of the mRSS assessments, emphasizing that the same assessor was to conduct the evaluations for a given participant at all visits; A stipulation was made that specified pulmonary function tests were to be repeated within 4 weeks if rejected by the over-readers; Addition of details for tuberculosis screening and clarification of the testing requirements for CRP. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |