| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic Sclerosis |
| Sclerosi sistemica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic Sclerosis is a rare connective tissue disease involving the skin, underlying tissue, blood vessels, and major organs. |
| La sclerosi sistemica è una malattia rara del tessuto connettivo che coinvolge la pelle, il tessuto sottostante, i vasi sanguigni e gli organi maggiori. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042953 |
| E.1.2 | Term | Systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of tocilizumab (TCZ) compared with placebo on skin sclerosis, as measured by modified Rodnan Skin Score (mRSS) at Week 48 |
Valutare l'efficacia di tocilizumab (TCZ) rispetto al placebo nella sclerosi cutanea, in base alla
misurazione eseguita utilizzando il punteggio cutaneo di Rodnan modificato (modified Rodnan
Skin Score, mRSS) alla settimana 48 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of TCZ on pulmonary function, patient-reported outcomes, Physician's Global Assessment and time to treatment failure
up to Week 48
•To evaluate the safety of TCZ, focusing on the nature, frequency, and severity of serious and non-serious adverse events, the frequency of
SSc-related complications, and effects on vital signs, physical findings, and clinical laboratory results, and by assessing the number of digital
ulcers
•To assess the long-term safety of TCZ
•To characterize the immunogenic potential of TCZ and to assess the potential relationship between development of anti TCZ antibodies and efficacy, safety, or pharmacokinetic (PK) outcome measures
•To compare changes in levels of pharmacodynamic biomarkers following treatment with TCZ versus placebo
•To characterize the pharmacokinetics of TCZ and evaluate potential
relationships between PK parameters for TCZ and efficacy, safety, or immunogenicity outcome measures |
• Valutare l'efficacia di TCZ rispetto al placebo in termini di funzionalità polmonare, in base alla
misurazione eseguita utilizzando la capacità vitale forzata (FVC) alla settimana 48
• Valutare l'efficacia di TCZ rispetto al placebo in termini di esiti riferiti dal paziente (PRO), in base alla misurazione eseguita utilizzando il Questionario di valutazione dello stato di salute - Indice della disabilità (HAQDI) e la valutazione globale del paziente alla settimana 48
• Valutare l'efficacia di TCZ rispetto al placebo, in base alla misurazione eseguita utilizzando la
valutazione globale del medico alla settimana 48
• Valutare l'efficacia di TCZ rispetto al placebo in termini di tempo all'insuccesso del trattamento
(decesso, peggioramento dell'mRSS e/o dell'FVC o complicazione clinicamente significativa
della sclerosi sistemica [SSc]) alla settimana 48
Per gli ulteriori obiettivi fare riferimento al protocollo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age>=18 years at baseline (Day 1)
- Diagnosis of SSc, as defined using the American College of Rheumatology (ACR)/ European League Against Rheumatism (EULAR) criteria
- SSc disease duration of <=60 months (defined as time from the first non-Raynaud phenomenon manifestation)
- mRSS of >=10 and <=35 units at screening
- Active disease that meets at least one of the following criteria at screening: Disease duration of <=18 months defined as time from the first non-Raynaud phenomenon manifestation; Increase in mRSS of >=3 units compared with the most recent assessment performed within the previous 6 months; Involvement of one new body area and an increase in mRSS of >=2 units compared with the most recent assessment performed within the previous 6 months; Involvement of two new body
areas within the previous 6 months; Presence of at least one tendon friction rub
- Presence of at least one of the following at screening: C reactive protein (CRP)>=0.6 milligrams (mg) per deciliter (dL) (>=6 mg/Liter [L]); erythrocyte sedimentation rate (ESR)>=28 millimeter per hour
(mm/hr); Platelet count>=330 x 10^9/L (330,000/microliter)
- Uninvolved or mildly thickened skin at one of the following possible injection site locations: Front, middle region of the thigh; Abdomen, except for the 2-inch area directly around the navel; Outer area of the upper arm (if a patient caregiver is giving the injection)
- For women who are not postmenopausal (>=12 months of non-therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries
and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or combined contraceptive methods that result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for up to 3 months after the last
dose of study drug
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and for at least 8 weeks after the last dose of study
drug. |
¿¿Firma del modulo di consenso informato
¿¿Età =¿18 anni al basale (giorno 1)
¿¿Capacità di conformarsi al protocollo dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore
¿¿Diagnosi di SSc, definita utilizzando i criteri dell'American College of Rheumatology
(ACR)/EULAR
¿¿Durata della SSc =¿60 mesi (definita come il tempo trascorso dalla prima manifestazione di un
fenomeno non Raynaud)
¿¿mRSS =¿10 e =¿35 unità allo screening
¿¿Malattia attiva che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri allo screening: Durata della malattia =¿18 mesi, definita come il tempo trascorso dalla prima manifestazione di un fenomeno non Raynaud, Aumento dell'mRSS =¿3 unità rispetto alla valutazione più recente eseguita negli ultimi 6
mesi
¿¿Interessamento di una nuova area corporea e aumento dell'mRSS =¿2 unità rispetto alla valutazione più recente eseguita negli ultimi 6 mesi, Interessamento di due nuove aree corporee negli ultimi 6 mesi, Presenza di almeno un rumore da sfregamento tendineo
¿¿Presenza di almeno uno dei seguenti valori allo screening: PCR =¿0,6 mg/dl (=¿6 mg/l), VES =¿28 mm/h, Conta piastrinica =¿330 ¿¿109/l (330.000/¿l)
¿¿Cute non interessata o lievemente ispessita in una delle seguenti possibili sedi di iniezione: Parte anteriore centrale della coscia, Addome, eccetto l’area compresa entro un raggio di 5 cm intorno all'ombelico, Area esterna della parte superiore del braccio (se l'iniezione è praticata da un'altra persona)
¿¿Per le donne non in post-menopausa (=¿12 mesi di amenorrea non indotta da terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): consenso a praticare l'astinenza o a utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati che determinino un tasso di insuccesso ¿¿1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per un massimo di 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco dello studio L'astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della paziente. L'astinenza periodica (per es. secondo il metodo del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di insuccesso ¿¿1% all'anno comprendono legatura delle tube, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, uso stabile e accurato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettabili e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, è accettabile abbinare due metodi (ad es. due metodi di barriera quali un preservativo e un cappuccio cervicale). I metodi di barriera devono essere sempre integrati dall'uso di uno spermicida.
¿¿Per gli uomini: consenso a praticare l'astinenza o a utilizzare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito: Con le compagne in età fertile o in gravidanza, gli uomini devono praticare l'astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 8 settimane dopo l'ultima dose di farmaco dello studio. L'astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (per es. secondo il metodo del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 8 settimane dopo l'ultima dose di farmaco dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study
- Major surgery (including joint surgery) within 8 weeks prior to screening or planned major surgery within 12 months following randomization
- Skin thickening (scleroderma) limited to areas distal to the elbows or knees at screening
- Rheumatic autoimmune disease other than SSc, including but not limited to rheumatoid arthritis (RA) (diagnosed using ACR/EULAR criteria), systemic lupus erythematosus, mixed connective tissue
disorder, polymyositis, dermatomyositis, eosinophilic fasciitis, primary Sjögren's syndrome, and eosinophilic myalgia syndrome, as determined
by the investigator
- History of severe allergic or anaphylactic reactions to human,
humanized, or murine monoclonal antibodies
- Evidence of moderately severe concurrent nervous system, renal, endocrine, or gastrointestinal (GI) disease not related to SSc, as determined by the investigator Pulmonary disease with FVC <=55% of predicted (best of three measurements) or diffusion capacity of the lung for carbon monoxide
[DLCO] (hemoglobin corrected) <=45% of predicted (best of three measurements)
- Class II or higher pulmonary arterial hypertension (PAH), as defined by the World Health Organization
- Evidence of other moderately severe pulmonary disease (e.g., asthma, emphysema), as determined by the investigator
- Cardiovascular disease with significant arrhythmia, congestive heart failure (New York Heart Association Class II-IV), unstable angina,
uncontrolled hypertension, cor pulmonale, or symptomatic pericardial effusion
- History of myocardial infarction in the last 6 months prior to screening
- Current liver disease, as determined by the investigator
- History of diverticulitis or chronic ulcerative lower GI disease, such as Crohn disease, ulcerative colitis, or other symptomatic lower GI conditions that might predispose a patient to perforations
- Known active current or significant history of recurrent bacterial, viral, fungal, mycobacterial, or other infections, including but not limited to atypical mycobacterial disease, hepatitis B or C, herpes zoster, infected digital ulcers, and osteomyelitis
- Any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with intravenous antibiotics within 4 weeks prior to screening or oral
antibiotics within 2 weeks prior to screening
- Significant history of recurrent tuberculosis (TB), active TB requiring treatment within the previous 3 years, or untreated latent TB
- Patients should be screened for latent TB, and, if positive, will be eligible for the study after treatment per local standard practices
- History of or currently active primary or secondary immunodeficiency
- Evidence of malignant disease, or malignancies diagnosed within the previous 5 years (with the exception of local basal or squamous cell
carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix uteri that has been excised and cured)
- Neuropathies or other conditions that might interfere with pain evaluation, as determined by the investigator |
¿¿Donne in gravidanza o che allattano al seno oppure che intendano iniziare una gravidanza durante lo studio. Per le donne che non in post-menopausa o non sono state sterilizzate chirurgicamente devono essere disponibili un risultato negativo del test di gravidanza sul siero eseguito allo screening e un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine eseguito al basale.
¿¿Intervento chirurgico maggiore (compresa chirurgia articolare) nelle 8 settimane precedenti allo screening o intervento chirurgico maggiore programmato nei 12 mesi successivi alla randomizzazione
¿¿Ispessimento della cute (sclerodermia) limitato ad aree distali ai gomiti o alle ginocchia allo screening
¿¿Malattia reumatica autoimmune diversa dalla SSc, comprendenti ma non solo artrite reumatoide (diagnosticata con i criteri ACR/EULAR), lupus eritematoso sistemico, malattia mista del tessuto connettivo, polimiosite, dermatomiosite, fascite eosinofila, sindrome di Sjögren primaria e sindrome eosinofilo-mialgica, secondo quanto determinato dallo sperimentatore
¿¿Trattamento con terapie sperimentali o non sperimentali per la deplezione delle cellule, comprendenti ma non solo alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 e anti-CD20 nei 18 mesi precedenti al basale oppure, in caso di trattamento precedente a 18 mesi prima del basale, evidenza di deplezione periferica del sottogruppo di linfociti mirato allo screening
¿¿Trattamento precedente con clorambucile, trapianto di midollo osseo o irradiazione linfoide totale
¿¿Trattamento precedente con terapia anti-IL6 (compreso ma non solo TCZ)
¿¿Trattamento precedente con talidomide, globulina antitimocitaria, plasmaferesi o fotoferesi extracorporea
¿¿Trattamento con anakinra nella settimana precedente al basale
¿¿Trattamento con etanercept nelle 2 settimane precedenti al basale
¿¿Trattamento con corticosteroidi orali (¿¿10 mg/giorno di prednisone o equivalente) nelle 2 settimane precedenti al basale
¿¿Trattamento con metotrexato, idrossiclorochina, ciclosporina A, azatioprina, micofenolato mofetile, rapamicina, colchicina o D-penicillamina nelle 4 settimane precedenti al basale
¿¿Immunizzazione con un vaccino vivo o vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti al basale
¿¿Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 5 emivite di eliminazione del farmaco sperimentale precedenti al basale
¿¿Trattamento cronico con uno qualsiasi dei seguenti farmaci nelle 5 emivite di eliminazione del farmaco precedenti al basale:¿Pirfenidone, Nintedanib, Antagonisti del recettore dell'endotelina, terguride, Inibitori della tirosin-chinasi (per es. imatinib, nilotinib, dasatinib), Inibitori della chinasi Janus
¿¿Trattamento con prostaciclina per via endovenosa (EV) nella settimana precedente al basale
¿¿Trattamento con fototerapia agli ultravioletti nelle 6 settimane precedenti al basale
¿¿Trattamento con infliximab, certolizumab, golimumab, abatacept o adalimumab nelle 8 settimane precedenti al basale
¿¿Trattamento con ciclofosfamide nei 6 mesi precedenti al basale
¿¿Anamnesi di reazioni allergiche o anafilattiche gravi agli anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini
¿¿Evidenza di malattia concomitante moderatamente grave del sistema nervoso, renale, endocrino o gastrointestinale (GI), non correlata alla SSc, come determinato dallo sperimentatore
¿¿Malattia polmonare con FVC =¿55% del valore predetto (migliore di tre misurazioni accettabili e ripetibili come descritto nel manuale di valutazione della funzionalità polmonare del centro) OPPURE DLCO =¿45% del valore predetto (corretto per l'emoglobina e la media delle 2 misurazioni accettabili e ripetibili massime, come descritto nel manuale di valutazione della funzionalità polmonare)
¿¿Ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe II o superiore, come definita dall'OMS
¿¿Evidenza di altra malattia polmonare moderatamente grave (per es. asma, enfisema), come determinato dallo sperimentatore
¿¿Malattia cardiovascolare con aritmia significativa, insufficienza cardiaca congestizia, (classe New York Heart Association II-IV), angina instabile, ipertensione non controllata, cuore polmonare o versamento pericardico sintomatico
¿¿Anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti allo screening
¿¿Epatopatia in atto, come determinato dallo sperimentatore
¿¿Anamnesi di diverticolite o malattia ulcerosa cronica del tratto GI inferiore, quale morbo di Crohn, colite ulcerosa o altre malattie sintomatiche del tratto GI inferiore, che potrebbero predisporre il paziente a perforazioni
¿¿Infezione attiva accertata o anamnesi significativa di infezioni ricorrenti batteriche, virali, micotiche, micobatteriche o di altro tipo, compresi ma non solo malattia micobatterica atipica, epatite B o C, herpes zoster, ulcere digitali infette e osteomielite. Per ulteriori criteri d’esclusione fare riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in mRSS from baseline to Week 48 |
| Variazione dell'mRSS rispetto al basale, osservata alla settimana 48 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and up to Week 48 |
| Baseline e fino alla settimana 48 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Proportions of patients with >= 20%, >= 40%, and >= 60% improvement in mRSS at Week 48 compared with baseline; Change in FVC from baseline to Week 48; Change in HAQ-DI from baseline to Week 48; Change in Patient's Global Assessment from baseline to Week 48; Change in Physician's Global Assessment from baseline to Week 48; Time to treatment failure; Frequency of deaths; Nature, frequency, and severity of adverse events; Incidence of specific laboratory abnormalities; Change from baseline in digital ulcer count; Incidence of anti-TCZ antibodies during the study relative to the prevalence of anti TCZ antibodies at baseline; Correlation between anti-TCZ antibody status and efficacy, safety, or PK outcome measures; Predose ESR and serum IL-6, sIL-6R, and CRP levels at baseline and at subsequent timepoints after initiation of study drug; Predose serum TCZ concentration at baseline and at specified timepoints thereafter; Correlation between PK parameters for TCZ and efficacy, safety, or immunogenicity outcome measures |
Percentuali di pazienti con miglioramenti =20%, = 40% e = 60% dell'mRSS rispetto al basale, osservati alla settimana 48; Variazione dell'FVC rispetto al basale, osservata alla settimana 48; Variazione dell'HAQ-DI rispetto al basale, osservata alla settimana 48; Variazione della valutazione globale del paziente rispetto al basale, osservata alla settimana 48; Variazione della valutazione globale del medico rispetto al basale, osservata alla settimana 48; Tempo all'insuccesso del trattamento; Frequenza dei decessi; Natura, frequenza e gravità degli eventi avversi; Incidenza di anomalie di laboratorio specifiche; Variazione del numero di ulcere digitali rispetto al basale; Incidenza di anticorpi anti-TCZ durante lo studio, rispetto alla prevalenza di anticorpi anti-TCZ al
basale; Correlazione tra lo stato degli anticorpi anti-TCZ e gli endpoint di efficacia, di sicurezza o di farmacocinetica; Valori pre-dose di VES e dei livelli sierici di IL-6, sIL-6R e PCR al basale e in momenti temporali
successivi all'inizio dell’assunzione del farmaco dello studio; Concentrazione sierica pre-dose di TCZ al basale e in momenti temporali successivi specificati; Correlazione potenziale tra i parametri farmacocinetici di TCZ e gli endpoint di efficacia, di sicurezza o di immunogenicità |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and Week 48; Baseline until Week 48; Baseline until Week 48; Baseline until Week 48; Baseline until Week 48; Up to Week 48; Up to 2 years; Up to 2 years; Up to 2 years; Up to 2 years; Up to 2 years; Up to 2 years; Baseline (BL), Week (WK) 4, WK 8, WK 16, WK 24, WK 36, WK 48 and WK 96 (for IL-6 and sIL-6R) or at treatment discontinuation [TD] (only sIL-6R) and within 8 weeks of TD (only sIL-6R); BL, WK 4, WK 24, WK 48, WK 72 and WK 96 or at TD (for ESR and CRP); Baseline, Week 4, Week 8, Week 16, Week 24, Week 36, Week 48 and Week 96 or at treatment discontinuation and within 8 weeks of treatment discontinuation.; Up to 2 years |
| Baseline e settimana 48; Dal baseline fino alla settimana 48; Dal baseline alla settimana 48; Dal baseline alla settimana 48; Dal baseline alla settimana 48; Fino alla settimana 48; Fino a 2 anni; Fino a due anni; Fino a due anni; Fino a due anni; Fino a due anni; Fino a due anni; Baseline, settimana 4, settimana 8, settimana 16, settimana 24, settimana 36, settimana 48 e settimana 96 (per IL-6 e sIL-6R) o all'interruzione del trattamento (solo sIL-6R) e entro 8 settimane dall'interruzione del trattamento (solo sIL-6R); baseline, settimana 4, settimana 24, settimana 48, settimana 72 e settimana 96 o all'interruzione del trattamento (per ESR e CRP); Baseline, settimana 4, settimana 8, settimana 16, settimana 24, settimana 36, settimana 48 e settimana 96 o all'interruzione del trattamento e |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Japan |
| Mexico |
| South Africa |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Argentina |
| Greece |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will occur when the last participating patient completes the last scheduled visit of the follow-up period. This is expected to occur 2 years after the last patient is enrolled. |
| La fine dello studio avverrà quando l'ultimo paziente avrà effettuato l'ultima visita programmata del periodo di follow-up. Si prevede che questo si verificherà due anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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