| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypercholesterolemia |
| Ipercolesterolemia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypercholesterolemia |
| Ipercolesterolemia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020603 |
| E.1.2 | Term | Hypercholesterolaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To provide patients with severe hypercholesterolemia at risk for subsequent cardiovascular (CV) events and not adequately controlled with currently available lipid-modifying therapy (LMT) access to alirocumab ahead of commercial availability and to document the overall safety and tolerability of alirocumab in this patient population. |
| Consentire l'accesso ad alirocumab, prima della sua disponibilità in commercio, ai pazienti con ipercolesterolemia severa a rischio di successivi eventi cardiovascolari (CV) e non adeguatamente controllata con le terapie ipolipemizzanti (LMT) attualmente disponibili, e documentare la sicurezza e tollerabilità globale di alirocumab in questa popolazione di pazienti. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To document the effect of alirocumab on low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels as well as non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), total cholesterol (total-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and triglyceride (TG) levels after 12 weeks of treatment.
To document patient’s acceptability of self-injection (Self Injection Assessment Questionnaire, SIAQ).
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Documentare l'effetto di alirocumab sui livelli di lipoproteina a bassa densità di colesterolo (LDL-C), come anche di lipoproteina a non alta densità di colesterolo (non-HDL-C), colesterolo totale (total-C), lipoproteina ad alta densità di colesterolo (HDL-C) e trigliceridi (TG) dopo 12 settimane di trattamento.
Documentare l'accettabilità dell'autoiniezione da parte dei pazienti (Questionario di Valutazione dell'Autoiniezione, SIAQ).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Either A, B, C, D, or E below and not adequately controlled with a maximally tolerated dose of statin with or without other LMTs, all at stable doses for at least 4 weeks prior to the screening visit (Week 3):
A. Patients suffering from heterozygous familial hypercholesterolemia (heFH) with LDL-C concentrations ≥160 mg/dL (4.14 mmol/L) despite treatment.
B. Patients suffering from heFH with LDL-C concentrations ≥130 mg/dL (3.36 mmol/L) despite treatment and two or more CV risk factors among this list:
- LDL-C >250 mg/dL (6.46 mmol/L) at the time of the FH diagnosis (before treatment).
- Family history of premature-onset coronary heart disease (CHD; first-degree male relative with onset before age 55 years; first-degree female relative with onset before age 65 years).
- Metabolic syndrome.
- HDL-C <40 mg/dL (1.03 mmol/L).
- Hypertension (blood pressure >140/90 mmHg or drug treatment).
- Lipoprotein a (Lp[a]) ≥50 mg/dL (1.78 µmol/L).
- Tendon xanthoma.
C. Patients suffering from heFH with LDL-C concentrations ≥130 mg/dL (3.36 mmol/L) despite treatment and one of the following characteristics:
- Established CHD or other cardiovascular disease (CVD; history of acute myocardial infarction, ischemic stroke, peripheral arterial disease, coronary or peripheral arterial revascularization, stable or unstable angina, transient ischemic attack, carotid artery stenosis ≥50%, or aortic abdominal aneurysm).
- Drug-treated type 2 diabetes mellitus or type 1 with target organ damage.
- Family history of first- or second-degree relative with very premature onset CHD (first- or second degree male relative with onset before age 45; first- or second-degree female relative with onset before age 55).
D. Non-FH patients suffering from established CHD or other CVD (history of acute myocardial infarction, ischemic stroke, peripheral arterial disease, coronary or peripheral arterial revascularization, stable or unstable angina, transient ischemic attack, carotid artery stenosis ≥50%, or aortic abdominal aneurysm) and with LDL-C concentrations ≥130 mg/dL (3.36 mmol/L).
E. Patients suffering from progressive CVD (coronary artery disease, or peripheral arterial occlusive disease or cerebrovascular disease as documented clinically or by imaging techniques, with a subsequent CV event [acute MI, ischemic stroke, ischemia-driven revascularization, unstable angina, transient ischemic attack] occurring despite stable doses of maximally tolerated LLT) with LDL-C concentrations ≥100 mg/dL (2.59 mmol/L).
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Condizioni A, B, C, D o E sotto elencate e non adeguatamente controllate con la massima dose tollerata di statina* con o senza altre terapie ipolipemizzanti, a dosi stabili da almeno 4 settimane prima della visita di screening (Settimana -3):
A- Pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) con concentrazioni di LDL-C ≥160 mg/dL (4,14 mmol/L) nonostante il trattamento.
B- Pazienti con heFH, con concentrazioni di LDL-C ≥130 mg/dL (3,36 mmol/L) nonostante il trattamento e due o più fattori di rischio cardiovascolare tra quelli di seguito elencati:
- LDL-C >250 mg/dL (6,46 mmol/L) al momento della diagnosi di ipercolesterolemia familiare (prima del trattamento),
- Anamnesi familiare di malattia coronarica a esordio precoce (parente di primo grado di sesso maschile con esordio prima dei 55 anni; parente di primo grado di sesso femminile con esordio prima dei 65 anni),
- Sindrome metabolica (si veda la definizione),
- HDL-C <40 mg/dL (1,03 mmol/L),
- Ipertensione (BP >140/90 mmHg o in trattamento farmacologico),
- Lp(a) ≥50 mg/dL (1,78 µmol/L),
- Xantoma tendineo.
C- Pazienti con heFH, con concentrazioni di LDL-C ≥130 mg/dL (3,36 mmol/L) nonostante il trattamento e una delle seguenti caratteristiche:
Comprovata malattia coronarica o altra patologia cardiovascolare (precedente infarto miocardico acuto, ictus ischemico, arteriopatia periferica, rivascolarizzazione coronarica o arteriosa periferica, angina stabile o instabile, attacco ischemico transitorio, stenosi dell'arteria carotide ≥50%, aneurisma dell'aorta addominale).
Diabete mellito di tipo 2 trattato farmacologicamente o di tipo 1 con danno d'organo.
- Anamnesi familiare di parente di primo o secondo grado con malattia coronarica a esordio molto precoce (parente di primo o secondo grado di sesso maschile con esordio prima dei 45 anni; parente di primo o secondo grado di sesso femminile con esordio prima dei 55 anni).
D- Pazienti non affetti da ipercolesterolemia familiare in presenza di comprovata malattia coronarica o altra patologia cardiovascolare (precedenti di infarto miocardico acuto, ictus ischemico, arteriopatia periferica, rivascolarizzazione coronarica o periferica, angina stabile o instabile, attacco ischemico transitorio, stenosi dell'arteria carotide ≥50%, aneurisma dell'aorta addominale) e che presentano concentrazioni di colesterolo LDL ≥130 mg/dL (3,36 mmol/L).
E- Pazienti con malattia cardiovascolare progressiva [coronaropatia o arteriopatia obliterante periferica o malattia cerebrovascolare documentata clinicamente o mediante tecniche di imaging, con un evento CV conseguente (infarto miocardico acuto, ictus ischemico, rivascolarizzazione dovuta a ischemia, angina instabile, attacco ischemico transitorio) verificatosi nonostante impostazione stabile della massima dose tollerata di terapie ipolipemizzanti] e che presentano concentrazioni di colesterolo LDL ≥100 mg/dL (2,59 mmol/L).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Not on a stable dose of LMT (including statin) for at least 4 weeks prior to the screening visit (Week 3) and from screening to enrollment.
Use of a fibrate other than fenofibrate within 4 weeks of the screening visit (Week 3) or between screening and enrollment.
Daily doses above atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 40 mg, or simvastatin 40 mg (except for patients on simvastatin 80 mg for more than one year, who are eligible).
Use of statin other than simvastatin, atorvastatin, or rosuvastatin prior to the screening visit (Week 3) or between screening and enrollment, except when there is a documented reason for intolerance to the abovementioned potent statins (in which case the use of a different statin is allowed).
Fasting serum TG >400 mg/dL (>4.52 mmol/L) at the screening visit (Week 3).
Uncontrolled hypertension (>180 mmHg systolic and/or >110 mmHg diastolic at randomization visit).
New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure persisting despite treatment.
History of hemorrhagic stroke.
Liver transaminases >3 times the upper limit of normal.
Laboratory evidence of current hepatitis B or C infection.
Creatine kinase >3 times the upper limit of normal.
Estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m^2.
Pregnant or breastfeeding woman or with childbearing potential without appropriate contraception.
Patients eligible for enrollment into an ongoing clinical study of alirocumab conducted at the same investigational site.
Hypersensitivity to alirocumab or any of the excipients.
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Dose non stabile di terapia ipolipemizzante (incluse le statine) per almeno 4 settimane prima della visita di screening (Settimana -3) e dallo screening all'arruolamento.
Uso di un fibrato diverso dal fenofibrato nelle 4 settimane precedenti la visita di screening (Settimana -3) o tra lo screening e l'arruolamento.
Dosi giornaliere superiori a 80 mg di atorvastatina, 40 mg di rosuvastatina o 40 mg di simvastatina (tranne per i pazienti che assumono 80 mg di simvastatina da più di un anno, che sono eleggibili).
Uso di una statina diversa da simvastatina, atorvastatina o rosuvastatina prima della visita di screening (Settimana -3) o tra lo screening e l'arruolamento, con eccezione dei casi in cui vi sia una ragione documentata di intolleranza alle statine ad alta efficacia sopra menzionate, nel qual caso è concesso l'uso di una statina diversa.
Valore di trigliceridi nel siero a digiuno >400 mg/dL (>4,52 mmol/L) alla visita di screening (Settimana -3).
Ipertensione non controllata (sistolica >180 mmHg e/o diastolica >110 mmHg alla visita di screening o di inclusione).
Scompenso cardiaco congestizio di classe III o IV della New York Heart Association persistente nonostante il trattamento.
Anamnesi di ictus emorragico.
Transaminasi epatiche >3 volte il limite superiore di normalità alla visita di screening.
Evidenze di laboratorio di infezione in corso da epatite B o C.
Creatina chinasi >3 volte il limite superiore di normalità alla visita di screening.
Tasso di filtrazione glomerulare stimato <30 mL/min/1,73 m2
Donna in gravidanza, che allatta o donna in età fertile che non usa metodi contraccettivi adeguati.
Pazienti idonei all'arruolamento in uno studio clinico in corso su alirocumab condotto presso lo stesso centro.
Ipersensibilità ad alirocumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
a) Proportion of patients with adverse events
b) Change from baseline in laboratory data (hematology and biochemistry)
c) Change from baseline in vital signs |
a) Proporzione di pazienti con eventi avversi
b) Variazione rispetto al basale dei dati di laboratorio (esami ematologici e biochimici)
c) Variazione rispetto al basale dei parametri vitali
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| a), b), c) : up to 30 months |
| a), b), c) fino a 30 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) Assessment of patient’s acceptability of self-injection using Self Injection Assessment Questionnaire (SIAQ)
b) Percent change from baseline in calculated LDL-C levels
c) Percent change from baseline in total-C levels
d) Percent change from baseline in HDL-C levels
e) Percent change from baseline in TG levels
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a) Accettabilità da parte dei pazienti dell'autoiniezione (questionario di valutazione dell'autoiniezione - SIAQ).
b) Variazioni percentuali rispetto al basale dei livelli di LDL-C
c) Variazioni percentuali rispetto al basale dei livelli di colesterolo totale
d) Variazioni percentuali rispetto al basale dei livelli di HDL-C
e) Variazioni percentuali rispetto al basale dei livelli di trigliceridi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) : Up to 30 months
b), c), d), e): Baseline to week 12 |
a) fino a 30 mesi
b), c), d), e) basale a 12 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| provide early access to high-risk patients ahead of alirocumab commercial availability |
| fornire l'accesso precoce ai pazienti ad alto rischio prima della disponibilità in commercio di alirocumab |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 124 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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