| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 2 Diabetes Mellitus with Moderate Renal Impairment (CKD 3A) |
| Diabete mellito di tipo II con insufficienza renale moderata (CKD 3A) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the mean change from baseline in HbA1c between dapagliflozin 10 mg and placebo, after 24 weeks of oral administration of double-blind treatment in patients with type 2 diabetes and CKD stage 3A. |
| Confrontare la variazione di HbA1della media dal basale c tra dapagliflozin 10mg e placebo, dopo 24 settimane di somministrazione orale del trattamento in doppio cieco in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e CKD stadio 3 A. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1, To compare the percent change from baseline in total body weight between dapagliflozin 10 mg and placebo, after 24 weeks of oral administration of double-blind treatment.
2, To compare the change from baseline in fasting plasma glucose (FPG) between dapagliflozin 10 mg and placebo, after 24 weeks of oral administration of double-blind treatment.
3, To compare the change from baseline in seated systolic blood pressure (SBP) between dapagliflozin 10 mg and placebo, after 24 weeks of oral administration of double-blind treatment.
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1.Confrontare la percentuale di variazione del peso corporeo totale con il basale tra dapagliflozin 10mg e placebo, dopo 24 settimane di somministrazione orale del trattamento in doppio cieco.
2.Confrontare la variazione di glucosio nel plasma a digiuno (FPG) con il basale tra dapagliflozin 10mg e placebo, dopo 24 settimane di somministrazione orale del trattamento in doppio cieco.
3.Confrontare la variazione della pressione sanguigna sistolica da seduti (SBP) con il basale tra dapagliflozin 10mg e placebo, dopo 24 settimane di somministrazione orale del trattamento in doppio cieco.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1, Female or male aged ≥18 years and <75 years.
2, History of T2DM for more than 12 months.
3, Inadequate glycemic control, defined as HbA1c ≥7.0% and ≤11% measured at Screening. Note that HbA1c will be rechecked at Visit 4, and must then be ≥7.0 and ≤10.5% (value from blood sample obtained at Visit 3) for patient to be randomized.
4, Stable anti-diabetic treatment regimen, defined as stable diet and exercise therapy alone or in combination with any or both of the two following alternatives:
•A regimen of any approved oral anti-diabetic medication (except SGLT2-inhibitors) where no dose-changes have occurred during 12 weeks before randomization
•Long acting or intermediate acting insulin and mixed insulin permitted as long as the dose is stable during last 12 weeks before randomization, changes ± 10% are allowed (in relation to number of units at randomization).
5, Renal impairment: CKD 3A
•eGFR* 40 – 65 mL/minute/1.73 m2 at Visit 2 (value from blood sample obtained at Visit 1) to enter the lead-in period.
•eGFR* 45 – 59 mL/minute/1.73 m2 at Visit 4 (average value calculated from the eGFR values at Visit 2 and Visit 3) for randomization.
*according to the re-expressed abbreviated (four-variable) MDRD Study equation, using central laboratory measurements of serum creatinine(sCr). [eGFR (mL/min/1.73m2) = 175 x (standardized sCr)-1.154 x (Age)-0.203 x (0.742 if female) x (1.212 if Black)] [Note: sCr reported in mg/dL]
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Per essere incluso nello studio il paziente deve soddisfare i criteri seguenti:
1.Maschi e femmine di età compresa tra i 18 e i 75 anni inclusi al momento dell’arruolamento.
2.Diabete Mellito di Tipo 2 da più di 12 mesi.
3.Inadeguato controllo glicemico, definito come HbA1c ≥7.0% e ≤11% misurato allo screening. Il valore di HbA1c sarà rimisurato alla Visita 4. E dovrà essere ≥7.0 e ≤10.5% (valore ottenuto dal campione di sangue della Visita 3) per i pazienti che devono essere randomizzati.
4.Essere a regime stabile per quanto riguarda la terapia anti-diabetica, definito da una dieta stabile e una terapia di esercizi da soli o in combinazione, con una o entrambe delle seguenti alternative:
•Un regime di qualsiasi farmaco anti-diabetico orale approvato (tranne gli inibitori di SGLT2) per cui non sia mai cambiato il dosaggio nelle 12 settimane prima della randomizzazione.
•Insulina a lunga o intermedia durata di azione e mix di insulina permessa purché la dose rimanga stabile nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione, sono consentite variazioni del ± 10% (in relazione al numero di unità alla randomizzazione). Per esempio, se il paziente sta assumendo 50 unità/giorno di insulina alla randomizzazione, la dose giornaliera nelle settimane precedenti non deve aver superato le 55 unità, o essere stata inferiore a 45 unità. Sono comunque permesse eccezioni (≤ un giorno/settimana) in questo intervallo di tempo.
5.Insufficienza renale: CKD 3A
•eGFR* 40 – 65 mL/minuto/1.73 m2 alla Visita 2 (valore ottenuto dal campione di sangue della Visita 1) per entrare nel periodo di lead-in.
•eGFR* 45 – 59 mL/minuto/1.73 m2 alla Visita 4 (valore medio calcolato sulla base dei valori di eGFR della Visita 2 e Visita 3) per la randomizzazione.
*in accordo con l’equazione di studio ri-espressa abbreviata MDRD, utilizzando le misurazioni della creatinina del laboratorio centralizzato (sCr). [eGFR (mL/min/1.73m2) = 175 x (standardized sCr)-1.154 x (Age)-0.203 x (0.742 if female) x (1.212 if Black)] [Note: sCr reported in mg/dL]
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1, Women of childbearing potential (WOCBP) who are unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy for the entire study period.
2, Women who are pregnant or breastfeeding.
3, Aspartate Aminotransferase (AST) >3X ULN.
4, Alanine Aminotransferase (ALT) >3X ULN.
5, Total Bilirubin (TB) >2 mg/dL (35 μmol/L).
6, Serum Potassium (K) >5.5 meq/L (5.5 mmol/L).
7, Serum Calcium (Ca) <8 mg/dL or > ULN (<1.99 mmol/L or > ULN).
8, Positive for hepatitis B surface antigen.
9, Positive for anti-hepatitis C virus antibody.
10, Hemoglobin ≤9.0 g/dL (90 g/L).
11, History of diabetes insipidus.
12, Symptoms of poorly controlled diabetes that would preclude participation in this study including but not limited to marked polyuria and polydipsia with greater than 10% weight loss during the three months prior to signing the consent at visit 1, or other signs and symptoms.
13, History of diabetic ketoacidosis or hyperosmolar nonketotic coma.
14, History of ≥2 major hypoglycemic events in the 3 months prior to enrolment, defined as symptomatic events requiring external assistance due to severe impairment in consciousness or behaviour, with blood glucose level <3.0 mmol/L, <54 mg/dL (plasma glucose level <3.5 mmol/L, <63 mg/dL) and prompt recovery after glucose or glucagon administration.
15, Severe uncontrolled hypertension defined as SBP ≥180 mmHg and/or DBP ≥110 mmHg at any visit up to randomization.
17, Any of the following CV/Vascular Diseases within 3 months of prior to signing the consent at visit 1:Myocardial infarction, Cardiac surgery or revascularization (CABG/PTCA), Unstable angina, Unstable heart failure (HF), HF New York Heart Association (NYHA) Class IV,Transient ischemic attack (TIA) or significant cerebrovascular disease, Unstable or previously undiagnosed arrhythmia.
18, History of any biopsy or imaging verifying intercurrent kidney disease (such as glomerular nephritis or sign of renal artery stenosis) other than diabetic nephropathy or diabetic nephropathy with nephrosclerosis.
19, History of renal transplant.
20, Hemodialysis, ultrafiltration therapy, or peritoneal dialysis within 6 months prior to signing the consent at visit 1.
21, Significant hepatic disease, including, but not limited to, chronic active hepatitis and/or severe hepatic insufficiency.
22, Documented history of hepatotoxicity with any medication.
23, Documented history of severe hepatobiliary disease.
24, Malignancy within 5 years of the enrolment visit (with the exception of treated basal cell or treated squamous cell carcinoma).
25, Known immunocompromised status, including but not limited to, individuals who have undergone organ transplantation or who are positive for the human immunodeficiency virus (HIV).
26, History of unexplained microscopic or gross hematuria, or microscopic hematuria at visit 2.
27, Long term treatment with glucocorticoids (two temporary periods of no longer than 10 days each are allowed during the study); topical or inhaled corticosteroids are allowed.
28, A metformin dose which is outside the specified dose range for moderate renal impairment (eGFR 30– 59 mL/minute/1.73m2, MDRD formula) according to local guidelines and investigator’s judgement.
29, Ongoing treatment with any SGLT2-inhibitor at screening.
30, History of bariatric surgery or lap-band procedure.
31, Administration of sibutramine, phentermine, orlistat, rimonabant, benzphetamine, diethylpropion, methamphetamine, Victoza (liraglutide) indicated for anti-obesity treatment, and/or phendimetrazine, within 30 days prior to signing the consent at visit 1.
32, Patient who, in the judgment of the Investigator, may be at risk for dehydration or volume depletion due to co-existing conditions.
33, Patient with any condition which, in the judgment of the Investigator, may render the patient unable to complete the study or which may pose a significant risk to the patient.
34, Patient is currently abusing alcohol or other drugs or has done so within the last 6 months prior to signing the consent at visit 1.
35, Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site).
36, Previous enrolment in the present study.
37, Participation in another clinical study with an IP during the last 30 days prior to signing the consent at visit 1. |
1.Donne in età fertile che non vogliano o non possano utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare possibili gravidanze per l’intera durata dello studio.
2.Donne in gravidanza o in fase di allattamento
3.Aspartato Aminotransferasi (AST) >3X ULN.
4.Alanina Aminotransferasi (ALT) >3X ULN.
5.Bilirubina Totale (TB) >2 mg/dL (35 μmol/L).
6.Potassio Sierico (K) >5.5 meq/L (5.5 mmol/L).
7.Calcio Sierico (Ca) <8 mg/dL o > ULN (<1.99 mmol/L o > ULN).
8.Positività per l’antigene di superficie dell’epatite B.
9.Positività per l’anticorpo del virus dell’epatite C.
10.Emoglobina ≤9.0 g/dL (90 g/L).
11.Storia di diabete insipido.
12.Sintomi di diabete non controllato che precludono la partecipazione a questo studio, inclusi (ma non limitati a questi) marcata poliuria e polidipsia con perdita di peso maggiore del 10% nei 3 mesi prima della firma del consenso alla Visita 1, o altri segnali e sintomi.
13.Storia di chetoacidosi diabetica o coma iperglicemico-iperosmolare non chetosico.
14.Storia di ≥2 gravi eventi ipoglicemici nei 3 mesi precedenti l’arruolamento, definiti come eventi sintomatici che hanno richiesto assistenza esterna a causa di una seria compromissione della coscienza o del comportamento, con livelli di zuccheri nel sangue <3.0 mmol/L, <54 mg/dL (livelli di glucosio nel plasma <3.5 mmol/L, <63 mg/dL) e rapido recupero dopo somministrazione di glucosio o glucagone.
15.Ipertensione grave e non controllata definita come Pressione Sanguigna Sistolica (SBP) ≥180 mmHg e/o Pressione Sanguigna Diastolica (DBP) ≥110 mmHg ad ogni visita precedente la randomizzazione.
17.Qualsiasi delle seguenti patologie CV/Vascolari nei 3 mesi precedenti la firma del consenso alla Visita 1: Infarto del miocardio,Chirurgia cardiaca o rivascolarizzazione (CABG/PTCA),Angina non stabile,Insufficienza cardiaca (HF) non stabile,HF New York Heart Association (NYHA) di Classe IV,Attacco Ischemico Transitorio (TIA) o patologia cerebrovascolare rilevante, Aritmia instabile o non precedentemente diagnosticata.
18.Storia di biopsie o tecniche di imaging che abbiano portato alla diagnosi di patologia renale (come glomerulonefrite o segni di stenosi dell’arteria renale) diversa dalla nefropatia diabetica o nefropatia diabetica con nefrosclerosi.
19.Storia di trapianto renale.
20.Emodialisi, terapia di ultrafiltrazione o dialisi peritoneale nei 6 mesi precedenti la firma del consenso informato alla Visita 1.
21.Patologia epatica significativa, comprese, ma non limitate a, epatite cronica attiva e/o grave insufficienza epatica.
22.Storia documentata di epatotossicità con qualsiasi farmaco.
23.Storia documentata di patologie epatobiliari.
24.Tumori maligni nei 5 anni precedenti la visita di arruolamento (ad eccezione dei carcinomi basocellulari trattati o dei carcinomi a cellule squamose trattati).
25.Noto stato di compromissione del sistema immunitario, inclusi ma non limitati a, individui che hanno subito trapianto d’organo o che sono positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
26.Storia di micro o macroematuria inspiegabile, o ematuria microscopica alla Visita 2.
27.Trattamento a lungo termine con glucocorticoidi (durante lo studio sono concessi due periodi temporanei di trattamento non superiori ai 10 giorni ciascuno); sono permessi corticosteroidi per via topica o inalatoria.
28.Dosi di metformina che non sono incluse nel range specificato per l’insufficienza renale moderata (eGFR 30– 59 mL/minute/1.73m2, MDRD formula) seguendo le linee guida locali e il giudizio dello sperimentatore.
29.Trattamenti in atto con inibitori di SGLT2 allo screening.
30.Storia di chirurgia bariatrica o bendaggio gastrico.
31.Somministrazione di sibutramina, fentermina, orlistat, rimonabant, benzfetamina, dietilpropione, metanfetamina, Victoza (liraglutide) utilizzata per trattamenti anti obesità, e/o fendimetrazina, nei 30 giorni precedenti la firma del consenso informato alla Visita 1.
32.Il paziente è considerato, secondo il giudizio dello Sperimentatore, a rischio di disidratazione o deplezione di volume a causa di condizioni concomitanti.
33.Il paziente presenta condizioni che, secondo il giudizio dello Sperimentatore, possono renderlo incapace di terminare lo studio o che lo mettono a significativo rischio.
34.Il paziente sta abusando di alcol o altri farmaci o ne ha abusato nei 6 mesi precedenti la firma del consenso alla Visita 1.
35.Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia allo staff AstraZeneca che allo staff del centro).
36.Precedente arruolamento in questo stesso studio.
37.Partecipazione ad un altro studio clinico con un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la firma del consenso alla Visita 1.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in HbA1c at Week 24 |
| Variazione rispetto al basale di HbA1c alla settimana 24 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to end of treatment |
| Basale alla fine del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1, Percent change from baseline in total body weight at Week 24
2, Change from baseline in FPG at Week 24
3, Change from baseline in seated SBP at Week 24 |
1.Percentuale della variazione del peso corporeo totale dal basale alla settimana 24
2.Variazione rispetto al basale in FPG alla settimana 24
3.Variazione dal basale della SBP da seduti alla settimana 24
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to the end of treatment |
| Basale alla fine del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Patient Last Visit |
| LSLV |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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