| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic pancreatic adenocarcinoma |
| adenocarcinoma de páncreas metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic pancreatic adenocarcinoma |
| adenocarcinoma de páncreas metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033599 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of ibrutinib in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine versus placebo in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine, based on investigator assessment of progression-free survival (PFS), for the first line treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. |
| Evaluar la eficacia de ibrutinib en combinación con nab-paclitaxel y gemcitabina frente a placebo en combinación con nab-paclitaxel y gemcitabina, según la evaluación realizada por el investigador de la supervivencia sin progresión (SSP), en el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are the following:
Efficacy
- Overall survival (OS)
- Clinical benefit response (CBR) rate
- Overall response rate (ORR): complete response (CR) + partial response (PR), per investigator assessment
- Carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) response
- Patient-reported outcome (PRO) by EORTC QLQ-C30
Safety
- To evaluate the safety and tolerability of ibrutinib in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine versus placebo in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine |
Objetivos secundarios:
Eficacia
- Supervivencia general (SG)
- Tasa de respuesta de beneficio clínico (RBC)
- Tasa de respuesta global (TRG): respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP), según la evaluación del investigador
- Respuesta del antígeno glucídico 19-9 (CA19-9)
- Resultados comunicados por los pacientes (RCP) mediante el QLQ-C30 de la EORTC
Seguridad
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ibrutinib en combinación con nab-paclitaxel y gemcitabina frente a placebo en combinación con nab-paclitaxel y gemcitabina |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be enrolled in the study, each potential subject must satisfy all of the following inclusion criteria.
1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of pancreatic adenocarcinoma.
2. Stage IV disease diagnosed within 6 weeks of randomization.
3. Disease which is evaluable according to RECIST 1.1, with at least one measurable metastatic lesion (not in a previously irradiated area).
4. Disease status for which, in the opinion of the investigator, nab-paclitaxel and gemcitabine is considered an appropriate treatment choice.
5. No previous radiotherapy, surgery, cytotoxic chemotherapy or investigational therapy for the treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma.
6. No prior neo-adjuvant, peri-operative or adjuvant chemotherapy for primary disease of pancreaatic adenocarcinoma. Prior treatment with 5-FU, gemcitabine or capecitabine administered as a radiation sensitizer (at non-cytotoxic doses) in the adjuvant setting is allowed, provided at least 6 months have elapsed since completion of the last dose.
7. No clinically significant third-space fluid accumulation (eg, ascites or pleural effusion).
8. Male and female subjects who agree to use highly effective methods of birth control (eg, condoms, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], sexual abstinence, or sterilized partner) during the period of therapy and for 90 days after the last dose of study medication.
9. Ability to provide written informed consent and to understand and comply with the requirements of the study.
Laboratory
10. Adequate hematologic function independent of transfusion and growth factor support for at least 7 days prior to randomization:
- Absolute neutrophil count (ANC) 1.5 x 109/L
- Platelet count 100 x 109/L
- Hemoglobin 9 g/dL
11. Adequate hepatic and renal function defined as:
? Serum aspartate transaminase (AST) and/or alanine transaminase (ALT) 5.0 x upper limit of normal (ULN) if liver metastases, or 3 x ULN without liver metastases
- Alkaline phosphatase <3.0 x ULN or 5.0 x ULN if liver or bone metastases present
- Bilirubin 1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilberts syndrome or of non-hepatic origin, such as hemolysis)
- Estimated Creatinine Clearance 30 mL/min (Cockcroft-Gault)
12. PT/INR <1.5 x ULN and PTT (aPTT) <1.5 x ULN.
Demographic
13. Men and women over 18 years of age.
14. Karnofsky performance status (KPS) 70. Two observers will be required to assess KPS at screening. If discrepant, the one with the lowest assessment will be accepted.
15.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1 |
Para poder ser inscritos en el estudio, cada uno de los posibles sujetos debe cumplir todos los criterios de inclusión siguientes.
1. Diagnóstico de adenocarcinoma pancreático confirmado mediante estudio histológico o citológico.
2. Neoplasia de estadio IV diagnosticada en las 6 semanas previas a la aleatorización.
3. Neoplasia evaluable según RECIST 1.1, con al menos una lesión metastásica medible (no en una zona irradiada anteriormente).
4. Estado de la enfermedad para el cual el investigador considere que el nab-paclitaxel y la gemcitabina sean una opción de tratamiento adecuada.
5. Ausencia de uso previo de radioterapia, cirugía, quimioterapia citotóxica o tratamiento experimental para el adenocarcinoma pancreático metastásico.
6. Ausencia de quimioterapia previa neoadyuvante, perioperatoria o adyuvante para el adenocarcinoma pancreático primario. Se permite el tratamiento adyuvante previo con 5-FU, gemcitabina o capecitabina administrados como radiosensibilizadores (a dosis no citotóxicas), siempre y cuando hayan transcurrido al menos 6 meses desde la finalización de la última dosis.
7. Ausencia de acumulación clínicamente significativa de líquidos en el tercer espacio (p. ej., ascitis o derrame pleural).
8. Sujetos de sexo masculino y femenino que acepten utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (por ejemplo, preservativos, implantes, inyecciones, anticonceptivos orales combinados, ciertos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de tratamiento y durante los 90 días siguientes a la última dosis de medicación del estudio.
9. Capacidad para dar el consentimiento informado por escrito y para entender y cumplir con los requisitos del estudio.
Laboratorio
10. Funcionamiento hematológico adecuado sin necesidad de transfusiones ni de apoyo con factor de crecimiento durante al menos 7 días antes de la aleatorización:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x 109/l
- Recuento de plaquetas 100 x 109/l
- Hemoglobina 9 g/dl
11. Función hepática y renal adecuadas, que se definen como:
- Aspartato-aminotransferasa (AST) o alanina-aminotransferasa (ALT) en suero 5,0 x límite superior de la normalidad (LSN) si hay metástasis hepática, o bien ? 3 x LSN sin metástasis hepática
- Fosfatasa alcalina < 3,0 x LSN o 5,0 x LSN en presencia de metástasis hepáticas u óseas
- Bilirrubina 1,5 x LSN (a menos que el aumento de la bilirrubina se deba a síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático, como hemólisis)
- Aclaramiento de creatinina estimado 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
12. TP/INR < 1,5 x LSN y TTP (TTPa) < 1,5 x LSN.
Datos demográficos
13. Hombres y mujeres mayor de 18 años de edad.
14. Estado general de Karnofsky (EGK) 70. Serán necesarios dos observadores para evaluar el EGK en la Selección. En caso de discrepancia, se aceptará el que realice la evaluación más baja.
15. Estado funcional según el Grupo de Colaboración de Oncología del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0-1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
To be enrolled in the study, potential subjects must meet NONE of the following exclusion criteria:
Disease-related
1. Prior radiotherapy to any measurable lesion at any time.
2. Radiotherapy in the adjuvant setting, or earlier, within the last six months.
3. Previous cytotoxic chemotherapy for primary disease of pancreatic adenocarcinoma.
4. Neuroendocrine (carcinoid, islet cell) or acinar pancreatic carcinoma.
Concurrent Conditions
5. Known brain or leptomeningeal disease (CT or MRI scan of the brain required only in case of clinical suspicion of central nervous system involvement).
6. Prior exposure to BTK inhibitor.
7. A documented ?10% decrease in KPS between screening visit and within 72 hours prior to randomization.
8. History of other malignancies, except:
? Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ?3 years before the first dose of study drug and felt to be at low risk for recurrence by investigator.
? Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
? Adequately treated carcinoma in situ without current evidence of disease.
9. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand?s disease or hemophilia).
10. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody, hepatitis B surface antigen, or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are PCR positive will be excluded.
11. Any uncontrolled active systemic infection including any infection requiring systemic IV treatment which was completed 7 days before randomization.
12. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug.
13. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator?s opinion, could compromise the subject?s safety or put the study outcomes at undue risk.
14. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
15. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to randomization.
16. History of interstitial lung disease, idiopathic pulmonary fibrosis, or pulmonary hypersensitivity pneumonitis.
17. Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction.
18. Concomitant use of warfarin or other Vitamin K antagonists.
19. Known hypersensitivity to any study drug (nab-paclitaxel, gemcitabine, or ibrutinib)
20. Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor.
21. Lactating or pregnant.
22. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures.
23. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations)
24. Decline in serum albumin more or equal than 20% from Screening to study randomization. |
Para ser inscritos en el estudio, los potenciales sujetos no deben cumplir NINGUNO de los criterios de exclusión siguientes:
Relacionados con la enfermedad
1. Radioterapia previa para cualquier lesión medible en algún momento.
2. Radioterapia adyuvante o anterior en los últimos seis meses.
3. Quimioterapia citotóxica previa para el adenocarcinoma pancreático primario.
4. Carcinoma pancreático neuroendocrino (carcinoide, insulinoma) o acinar.
Enfermedades concomitantes
5. Afectación cerebral o leptomeníngea conocida (solo será necesaria TAC o RM cerebral en caso de sospecha clínica de afectación del sistema nervioso central).
6. Exposición previa a un inhibidor de la BTK.
7. Descenso documentado ? 10 % en el EGK entre la visita de selección y en las 72 horas previas a la aleatorización.
8. Historial de otras neoplasias malignas, excepto:
? Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ? 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y que parezca tener bajo riesgo de recurrencia para el investigador.
? Cáncer de piel de tipo no melanoma tratado adecuadamente o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad.
? Carcinoma in situ tratado adecuadamente y sin evidencia de enfermedad actual.
9. Trastornos de coagulación conocidos (por ejemplo, enfermedad de von Willebrand o hemofilia).
10. Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de hepatitis C (VHC) o de hepatitis B (VHB) activos. Los sujetos que den positivo para anticuerpos contra el antígeno nuclear de la hepatitis B, antígeno de superficie de hepatitis B o anticuerpos de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Los que den positivo en la PCR serán excluidos.
11. Cualquier infección sistémica activa no controlada, incluidas infecciones que requieran tratamiento sistémico IV que haya terminado 7 días antes de la aleatorización.
12. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Cualquier enfermedad, estado de salud o disfunción del sistema de órganos potencialmente mortales que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
14. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y actualmente activa, como arritmia no controlada o Clase 3 o 4 de insuficiencia cardíaca congestiva según la definición de la Clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses previos a la aleatorización.
16. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática o neumonitis por hipersensibilidad.
17. No poder ingerir cápsulas o síndrome de mala absorción, enfermedad que afecta significativamente a la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
18. Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.
19. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (nab-paclitaxel, gemcitabina o ibrutinib).
20. Requiere un tratamiento con un inhibidor 3A del citocromo P450 (CYP) potente.
21. En período de lactancia o embarazadas.
22. No tener disposición para participar o no poder participar en todas las evaluaciones y los procedimientos del estudio requeridos.
23. No poder entender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado y la autorización de uso de la información de salud protegida (de conformidad con las regulaciones de privacidad del sujeto nacionales y locales).
24. Descenso de la albúmina sérica 20 % desde la Selección hasta la aleatorización para el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is progression free survival, as determined by investigator assessment, according to RECIST 1.1 criteria. |
| El objetivo primario es la supervivencia sin progresión (SSP), según la evaluación realizada por el investigador, según los cirterios RECIST 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout all the study |
| A lo largo de todo el estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (OS)
- Clinical benefit response (CBR) rate
- Overall response rate (ORR): CR + PR, per investigator assessment
- Carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) response
- Patient-reported outcomes (PRO): global health status based on QLQ-C30
Other Secondary Endpoints: the safety and tolerability of ibrutinib/placebo in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine versus the combination of placebo with nab-paclitaxel and gemcitabine |
- Supervivencia general (SG)
- Tasa de respuesta de beneficio clínico (RBC)
- Tasa de respuesta global (TRG): respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP), según la evaluación del investigador
- Respuesta del antígeno glucídico 19-9 (CA19-9)
- Resultados comunicados por los pacientes (RCP) mediante el QLQ-C30 de la EORTC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout all the study |
| A lo largo de todo el estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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