E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
metastatic pancreatic adenocarcinoma |
adenocarcinoma pancreatico metastatico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
metastatic pancreatic adenocarcinoma |
adenocarcinoma pancreatico metastatico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033599 |
E.1.2 | Term | Pancreatic adenocarcinoma metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of ibrutinib in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine versus placebo in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine, based on investigator assessment of progression-free survival (PFS), for the first line treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. |
Valutare l’efficacia di ibrutinib in combinazione con nab-paclitaxel e gemcitabina rispetto a placebo in combinazione con nab-paclitaxel e gemcitabina, basandosi sulla valutazione da parte dello sperimentatore della sopravvivenza senza progressione (Progression-Free Survival, PFS), per il trattamento di prima linea di pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico.
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy • Overall survival (OS) • Clinical benefit response (CBR) rate • Overall response rate (ORR): complete response (CR) + partial response (PR), per investigator assessment • Carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) response • Patient-reported outcome (PRO) by EORTC QLQ-C30 Safety • To evaluate the safety and tolerability of ibrutinib in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine versus placebo in combination with nabpaclitaxel and gemcitabine |
Efficacia • Sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS). • Tasso di risposta con beneficio clinico (Clinical Benefit Response, CBR) • Tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR): risposta completa (Complete Response, CR) + risposta parziale (Partial Response, PR), secondo la valutazione dello sperimentatore • Risposta all’antigene carboidratico 19-9 (CA19-9) • Esiti riferiti dai pazienti (Patient-Reported Outcomes, PRO) tramite EORTC QLQ-C30 • Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ibrutinib in combinazione con nab-paclitaxel e gemcitabina rispetto a placebo in combinazione con nab-paclitaxel e gemcitabina
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of pancreatic adenocarcinoma. 2. Stage IV disease diagnosed within 6 weeks of randomization. 3. Disease which is evaluable according to RECIST 1.1, with at least one measurable metastatic lesion (not in a previously irradiated area). 4. Disease status for which, in the opinion of the investigator, nabpaclitaxel and gemcitabine is considered an appropriate treatment choice. 5. No previous radiotherapy, surgery, cytotoxic chemotherapy or investigational therapy for the treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma. 6. No prior neo-adjuvant, peri-operative or adjuvant chemotherapy for primary disease of pancreaatic adenocarcinoma. Prior treatment with 5- FU, gemcitabine or capecitabine administered as a radiation sensitizer (at non-cytotoxic doses) in the adjuvant setting is allowed, provided at least 6 months have elapsed since completion of the last dose. 7. No clinically significant third-space fluid accumulation (eg, ascites or pleural effusion). 8. Male and female subjects of reproductive potential who agree to use highly effective methods of birth control (eg, implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], complete abstinence, or sterilized partner) and a barrier method (eg, condoms, cervical ring, sponge, etc) during the period of therapy and for 6 months for males and females after the last dose of study medication. 9. Ability to provide written informed consent and to understand and comply with the requirements of the study. Laboratory 10. Adequate hematologic function independent of transfusion and growth factor support for at least 7 days prior to randomization: • Absolute neutrophil count (ANC) =1.5 x 109/L • Platelet count =100 x 109/L • Hemoglobin =9 g/dL 11. Adequate hepatic and renal function defined as: • Serum aspartate transaminase (AST) and/or alanine transaminase (ALT) =5.0 x upper limit of normal (ULN) if liver metastases, or =3 x ULN without liver metastases • Alkaline phosphatase <3.0 x ULN or =5.0 x ULN if liver or bone metastases present • Bilirubin =1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert's syndrome or of non-hepatic origin, such as hemolysis) • Estimated Creatinine Clearance =30 mL/min (Cockcroft-Gault) 12. PT/INR <1.5 x ULN and PTT (aPTT) <1.5 x ULN. Demographic 13. Men and women =18 years of age. 14. Karnofsky performance status (KPS) =70. Two observers will be required to assess KPS at screening. If discrepant, the one with the lowest assessment will be accepted. 15.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1 |
1. Adenocarcinoma pancreatico con conferma istologica o citologica. 2. Malattia di stadio IV diagnosticata entro 6 settimane dalla randomizzazione. 3. Malattia valutabile secondo la versione 1.1 dei Criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), con almeno una lesione metastatica misurabile (non in un’area precedentemente irradiata). 4. Stato della malattia per il quale, a discrezione dello sperimentatore, la somministrazione di nab-paclitaxel e gemcitabina sia considerata un’opzione di trattamento adeguata. 5. Nessuna precedente somministrazione di radioterapia, intervento chirurgico, chemioterapia citotossica o terapia sperimentale per il trattamento dell’adenocarcinoma pancreatico metastatico. 6. Nessuna precedente chemioterapia neo-adiuvante, perioperatoria o adiuvante per la fase primitiva dell’adenocarcinoma pancreatico. È consentito il precedente trattamento con 5-Fluorouracile (5-FU), gemcitabina o capecitabina somministrata come radio-sensibilizzante (a dosi non citotossiche) in contesto adiuvante, a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi dal completamento dell’ultima dose. 7. Nessun accumulo di liquidi nel terzo spazio clinicamente significativo (es. ascite o effusione pleurica). 8. Soggetti di sesso maschile e femminile di potenziale riproduttivo che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (es. impianti, iniezioni, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [Intrauterine Device, IUD], astinenza completa o compagno/a sterile) e un metodo di barriera (es. profilattici, anello vaginale, spugna ecc) durante il periodo del trattamento e per 6 mesi per maschi e femmine dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. 9. Capacità di fornire il consenso informato scritto e di comprendere e attenersi ai requisiti dello studio. Laboratorio 10. Adeguata funzionalità ematologica, indipendente dal supporto del fattore di crescita e della trasfusione, per almeno 7 giorni prima della randomizzazione: • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 x 109/l • Conta piastrinica =100 x 109/l • Emoglobina =9 g/dl 11. Funzione epatica e renale adeguata, definita come: • Aspartato transaminasi (Aspartate Aminotransferase, AST) e/o alanina transaminasi (Alanine Aminotransferase, ALT) sierica =5,0 x il limite superiore alla norma (Upper Limit of Normal, ULN) in presenza di metastasi epatiche, o =3 x ULN in assenza di metastasi epatiche • Fosfatasi alcalina <3,0 x ULN o =5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche o ossee • Bilirubina =1,5 x ULN (a meno che l’aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o abbia un’origine non epatica, ad esempio emolisi) • Clearance della creatinina stimata =30 ml/min (Cockcroft-Gault) 12. PT/INR <1,5 x ULN e PTT (aPTT) <1,5 x ULN. Dati demografici 13. Uomini e donne di età =18 anni. 14. Scala di Karnofsky KPS =70. 15. Scala del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0-1.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
To be enrolled in the study, potential subjects must meet NONE of the following exclusion criteria: Disease-related 1. Prior radiotherapy to any measurable lesion at any time. 2. Radiotherapy in the adjuvant setting, or earlier, within the last six months. 3. Previous cytotoxic chemotherapy for primary disease of pancreatic adenocarcinoma. 4. Neuroendocrine (carcinoid, islet cell) or acinar pancreatic carcinoma. Concurrent Conditions 5. Known brain or leptomeningeal disease (CT or MRI scan of the brain required only in case of clinical suspicion of central nervous system involvement). 6. Prior exposure to BTK inhibitor. 7. A documented =10% decrease in KPS between screening visit and within 72 hours prior to randomization. 8. History of other malignancies, except: • Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for =3 years before the first dose of study drug and felt to be at low risk for recurrence by investigator. • Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease. • Adequately treated carcinoma in situ without current evidence of disease. 9. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand's disease or hemophilia). 10. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Subjects who are positive for hepatitis B core antibody, hepatitis B surface antigen, or hepatitis C antibody must have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are PCR positive will be excluded. 11. Live vaccination within 4 weeks prior to randomization. 12. Any uncontrolled active systemic infection including any infection requiring systemic IV treatment which was completed =7 days before randomization. 13. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug. 14. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, in the investigator's opinion, could compromise the subject's safety or put the study outcomes at undue risk. 15. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment. 16. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to randomization. 17. History of interstitial lung disease, idiopathic pulmonary fibrosis, or pulmonary hypersensitivity pneumonitis. 18. Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel, symptomatic inflammatory bowel disease or ulcerative colitis, or partial or complete bowel obstruction. 19. Concomitant use of warfarin or other Vitamin K antagonists. 20. Known hypersensitivity to any study drug (nab-paclitaxel, gemcitabine, or ibrutinib) 21. Requires treatment with a strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitor. 22. Currently active, clinically significant hepatic impairment (Class B or C) acording to the Child- Pugh classification 23. Lactating or pregnant. 24. Unwilling or unable to participate in all required study evaluations and procedures. 25. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations) 26. Decline in serum albumin more or equal than 20% from Screening to study randomization (both labs at Screening and prior to randomization may be confirmed locally).. |
1. Precedente radioterapia per qualunque lesione misurabile, in qualsiasi momento. 2. Radioterapia in contesto adiuvante, o precedente, entro gli ultimi 6 mesi. 3. Precedente chemioterapia citotossica per la fase primitiva dell’adenocarcinoma pancreatico. 4. Carcinoma neuroendocrino (carcinoide, cellule insulari) o pancreatico acinare Condizioni concomitanti 5. Presenza di malattia cerebrale o leptomeningea (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [RM] all’encefalo richiesta solo in caso di sospetto clinico di coinvolgimento del sistema nervoso centrale [SNC]). 6. Precedente esposizione all’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK). 7. Diminuzione documentata del =10% del valore KPS tra la visita di screening e le 72 ore precedenti la randomizzazione. 8. Storia di altri tumori maligni tranne: • Tumore maligno trattato con intento curativo e con assenza di malattia attiva per =3 anni prima della prima dose del farmaco dello studio e ritenuto a basso rischio di recidiva in base al giudizio dello sperimentatore. • Tumore della pelle diverso dal melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia. • Carcinoma adeguatamente trattato in situ senza attuale evidenza di malattia. 9. Noti disturbi emorragici (es. malattia di von Willebrand o emofilia). 10. Anamnesi nota di virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) o virus attivo dell’epatite C (Hepatitis C Virus, HCV) o dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV). I soggetti positivi all’anticorpo contro il core dell’epatite B, all’antigene di superficie dell’epatite B o all’anticorpo dell’epatite C devono presentare un risultato negativo alla reazione a catena della polimerasi (Polymerase Chain Reaction, PCR) prima dell’arruolamento. I soggetti con PCR positivo saranno esclusi. 11. Vaccini vivi entro 4 settimane prima della randomizzazione. 12. Eventuali infezioni sistemiche attive non controllate, tra cui infezioni che richiedono il completamento del trattamento EV sistemico =7 giorni prima della randomizzazione. 13. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco dello studio. 14. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione di organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o esporre gli esiti dello studio a un rischio inutile. 15. Anamnesi di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l’arruolamento. 16. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa e attiva, come aritmia non controllata o insufficienza cardiaca congestizia di Classe 3 o 4, in base alla classificazione funzionale della New York Heart Association oppure anamnesi di infarto miocardico, angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. 17. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica o polmonite da ipersensibilità polmonare. 18. Incapacità di deglutire capsule o sindrome da malassorbimento, malattia con grave compromissione della funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell’intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa oppure occlusione intestinale parziale o completa. 19. Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K. 20. Nota ipersensibilità ad un farmaco dello studio (nab-paclitaxel, gemcitabina o ibrutinib) 21. Necessità di trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A. 22. Insufficienza epatica attiva, clinicamente significativa (Classe B o C) in accordo alla classificazione Child-Pugh 23. Allattamento al seno o gravidanza. 24. Mancanza di volontà o incapacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste dallo studio. 25. Incapacità di comprendere lo scopo e i rischi associati allo studio e fornire un modulo di consenso informato (Informed Consent Form, ICF) datato e firmato e l’autorizzazione all’utilizzo di informazioni sanitarie protette in conformità con le normative nazionali e locali riguardanti la privacy del soggetto. 26. Riduzione dell’albumina sierica =20% dallo Screening alla randomizzazione dello studio (entrambi i laboratori allo Screening e prima della randomizzazione possono essere confermati localmente).
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is progression free survival, as determined by investigator assessment, according to RECIST 1.1 criteria. |
L’endpoint primario di questo studio è la PFS secondo la valutazione dello sperimentatore, in conformità con i criteri RECIST 1.1. La PFS sarà analizzata confrontando i 2 bracci di trattamento usando un test dei ranghi logaritmici. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
throughout all the study |
attraverso tutto lo studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival (OS) • Clinical benefit response (CBR) rate • Overall response rate (ORR): CR + PR, per investigator assessment • Carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) response • Patient-reported outcomes (PRO): global health status based on QLQC30 Other Secondary Endpoints: the safety and tolerability of ibrutinib/placebo in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine versus the combination of placebo with nab paclitaxel and gemcitabine |
• Sopravvivenza complessiva (OS) • Tasso di risposta con beneficio clinico (CBR) • Tasso di risposta complessiva (ORR): CR + PR, per valutazione dello sperimentatore • La risposta all’antigene carboidratico 19-9 (CA19-9) • Gli esiti riferiti dal paziente (PRO) tramite EORTC QLQ-C30 verranno confrontati sulla base dello stato di salute complessivo tramite analisi della covarianza (ANCOVA). Altri endpoint secondari: la sicurezza e la tollerabilità di Ibrutinib / placebo in combinazione con nab - paclitaxel e gemcitabina contro la combinazione di placebo, con nab - paclitaxel e gemcitabina |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
throughout all the study |
attraverso tutto lo studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Korea, Republic of |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit last subject (LVLS) |
Ultima visita dell'ultimo soggetto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |