| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma |
| Gástrico o la unión gastroesofágica Adenocarcinoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastric cancer |
| Cancer Gastrico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10030137 |
| E.1.2 | Term | Oesophageal adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
In subjects with advanced gastric or GEJ adenocarcinoma treated with pembrolizumab monotherapy or a combination of pembrolizumab with chemotherapy versus chemotherapy alone, as first-line treatment in subjects with PD-L1 expression.
Objective 1: Compare Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by blinded central radiologists? review.
Objective 2: Compare overall survival (OS). |
En pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE avanzado tratado con pembrolizumab en monoterapia o una combinación de pembrolizumab con quimioterapia en comparación con quimioterapia sola, como tratamiento de primera línea en pacientes con expresión de PD L1.
Objetivo 1: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 según una revisión centralizada a cargo de radiólogos sometidos a enmascaramiento.
Objetivo 2: Comparar la supervivencia global (SG). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(1) Objective: Evaluate PFS per RECIST 1.1 by local investigator review and PFS per irRECIST by blinded central radiologists? review.
(2) Objective: Evaluate Overall Response Rate (ORR), and Duration of Response (DOR), per RECIST 1.1 as assessed by central radiologists? and local investigator review.
(3) Objective: Evaluate the safety and tolerability profile. |
(1) Objetivo: Determinar la SSP según los criterios RECIST 1.1 mediante una revisión local por los investigadores y la SSP según los criterios irRECIST mediante una revisión centralizada por radiólogos sometidos a enmascaramiento.
(2)Objetivo: Determinar la tasa de respuestas globales (TRG) y la duración de la respuesta (DR), según los criterios RECIST 1.1 mediante una revisión centralizada por radiólogos y una revisión local por los investigadores.
(3) Objetivo: Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las
muestras obtenidas específicamente con estos fines durante este ensayo
clínico.Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de
biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en
otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se
llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el
consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras
para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e
identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos
sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar
tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y
eficaces o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del
fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
2. Be ? 18 years of age on day of signing informed consent (or acceptable age according to local regulations, whichever is older).
3. Have a performance status of 0 or 1 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
4. Have histologically or cytologically confirmed diagnosis of locally advanced or metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma.
5. Be HER2/neu negative and PD-L1 positive.
6. Have measurable disease as defined by RECIST 1.1 as determined by investigator assessment. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
7. Have provided tumor tissue sample deemed adequate for PD-L1 biomarker analysis.
a. Notification of eligibility must be received prior to randomization.
b. Additional samples may be required if adequate tissue is not provided.
8.Female subjects of childbearing potential should be willing to use 2 methods of birth control or be surgically sterile, or abstain from heterosexual activity for the course of the trial through 180 days after the last dose of study medication. Subjects of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for > 1 year. (note: Abstinence is acceptable if this is the established and preferred contraception for the subject.)
9. Male subjects should agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 180 days after the last dose of study therapy.
10. Demonstrate adequate organ function as defined in Table 2. All screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation.
11. Female subjects of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. |
1. Estar dispuestos a otorgar su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para la futura investigación biomédica. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en la futura investigación biomédica.
2. Tener 18 o más años de edad el día de la firma del consentimiento informado (o una edad aceptable conforme a las normas locales, lo que sea mayor).
3. Presentar un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4.Tener un diagnóstico confirmado mediante histología o citología de adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado o metastásico.
5. Ser HER2/neu negativo y PD L1 positivo.
6. Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según lo determinado por el investigador. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
7.Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral considerada suficiente para el análisis de biomarcadores de PD L1.
a.Hay que notificar la elegibilidad antes de la aleatorización.
b.Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se dispusiera de tejido suficiente.
8. Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos, estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y durante 180 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio (véase la sección 5.7.2). Se entiende por mujeres en edad fértil aquellas que no están esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
a. La abstinencia será aceptable si es el método anticonceptivo establecido y preferido de la paciente.
9. Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última.
10. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en laTabla 2. Todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
11. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has squamous cell or undifferentiated gastric cancer.
2. Has had previous therapy for locally advanced or metastatic gastric/GEJ cancer. Subjects may have received prior neoadjuvant or adjuvant therapy as long as it was completed at least 6 months prior to randomization.
3. Has had major surgery, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or anticipation of the need for major surgery during the course of study treatment.
4. Has had radiotherapy within 14 days of randomization. Subjects who received radiotherapy >14 days prior to randomization must have completely recovered from any radiotherapy related AEs/toxicities.
5. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer.
6. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability.
7. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
8. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor.
9. Has history or evidence of interstitial lung disease or active, non-infectious pneumonitis.
10. Has an active infection requiring systemic therapy.
11. Has a history or current evidence of any condition (e.g. known deficiency of the enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase [DPD]), therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject?s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
12. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
13. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of trial treatment.
14. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent.
15. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
16. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
17. Is currently participating in and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment.
18. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy.
Note: Seasonal influenza vaccines for injection are generally inactivated flu vaccines and are allowed; however intranasal influenza vaccines (e.g., Flu-Mist®) are live attenuated vaccines, and are not allowed.
19. Is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial, unless prospective IRB approval (by chair or designee) is given allowing exception to this criterion for a specific subject. |
1. Presentar un cáncer gástrico epidermoide o indiferenciado.
2. Haber recibido anteriormente tratamiento para cáncer gástrico o de la UGE localmente avanzado o metastásico. Los pacientes podrán haber recibido antes tratamiento neoadyuvante o adyuvante siempre que finalice al menos 6 meses antes de la aleatorización.
3.Haberse sometido a un procedimiento de cirugía mayor o una biopsia abierta o haber sufrido un traumatismo importante en los 28 días previos a la aleatorización, o previsión de la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
4. Haber recibido radioterapia en los 14 días previos a la aleatorización. Los pacientes que hayan recibido radioterapia > 14 días antes de la aleatorización deberán haberse recuperado totalmente de los AA/toxicidades relacionados con la radioterapia.
5. Presentar otro tumor maligno conocido que esté en progresión o necesite tratamiento activo. Son excepciones el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma espinocelular de la piel que haya recibido un tratamiento potencialmente curativo o el cáncer de cuello uterino in situ.
6. Presentar metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y con retorno de todos los síntomas neurológicos a la situación basal), no presenten indicios de metástasis cerebrales nuevas o que estén aumentando de tamaño y no utilicen esteroides durante al menos 7 días antes de recibir el tratamiento del ensayo. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que está excluida con independencia de la estabilidad clínica.
7.Padecer una enfermedad autoinmunitaria que haya necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
8.Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o haber recibido corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides podrá autorizarse previa consulta con el promotor.
9.Presentar antecedentes o signos de neumopatía intersticial o de neumonitis no infecciosa activa.
10. Presentar una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11.Tener antecedentes o indicios actuales de cualquier enfermedad o situación (p. ej., carencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa [DPD]), tratamiento o anomalía analítica que pueda confundir los resultados del ensayo, dificultar la participación del paciente durante todo el estudio o motivar que la participación en el ensayo no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador responsable del tratamiento.
12.Presentar un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
13.Estar embarazada o en período de lactancia o tener intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14.Haber recibido tratamiento con un fármaco anti PD 1, anti PD L1 o anti PD L2
15.Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
16.Tener hepatitis B activa demostrada (por ejemplo, reactividad del HBsAg) o hepatitis C demostrada (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
17.Estar participando o haber participado en un estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación y estar recibiendo o haber recibido el tratamiento o producto sanitario en investigación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
18. Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
Nota: Las vacunas contra la gripe estacional inyectables contienen, por lo general, virus inactivados y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu Mist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
19.Formar parte, o tener un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forme parte del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este ensayo, salvo dictamen prospectivo del CEIC (presidente o persona designada) que autorice la excepción a este criterio para un paciente concreto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy Endpoints
This trial (MK3475-062) will use a dual endpoint of OS and PFS. PFS is an acceptable scientific endpoint for a randomized Phase III trial to demonstrate superiority of a new antineoplastic therapy. RECIST 1.1 will be used to determine the dates of progression as this methodology is accepted by regulatory authorities. Because the treatment assignment is unblinded for pembrolizumab monotherapy, images will be read by central radiologists blinded to treatment assignment to minimize bias in the response.
RECIST 1.1 as assessed by the central vendor will be used as the primary PFS efficacy endpoint. Standard RECIST 1.1 will be used by the local site for treatment decisions until verification of PD by the central imaging vendor. Following verification of PD by central vendor, treatment decision may be made by the adaptation of RECIST 1.1, termed immune-related RECIST (irRECIST ) |
El ensayo clinico (MK3475-062) utilizará un criterio de valoración doble de la SG y la SSP. La SSP es un criterio de valoración científico aceptable para un estudio de fase III aleatorizado que pretenda demostrar la superioridad de un nuevo tratamiento antineoplásico. Se aplicarán los criterios RECIST 1.1 para determinar las fechas de progresión, por tratarse de una metodología aceptada por las autoridades sanitarias. Dado que la asignación del tratamiento será desenmascarada para pembrolizumab en monoterapia, las imágenes serán interpretadas de forma centralizada por radiólogos que desconocerán el tratamiento asignado con el fin de reducir al mínimo el sesgo en la respuesta.
Las respuestas RECIST 1.1 evaluadas por el proveedor central se emplearán como criterio de valoración principal de la eficacia en la SSP. El centro local utilizará los criterios RECIST 1.1 convencionales para las decisiones sobre el tratamiento hasta la verificación de la PE por el laboratorio de imagen central. Tras la verificación de la PE por el proveedor central, las decisiones sobre el tratamiento se tomarán adaptando los criterios RECIST 1.1, tal como se describe en la sección 7.1.2.6.2.1, RECIST relacionados con la inmunidad (irRECIST) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response will be assessed throughout the study. The first protocol defined response assessment is scheduled for Week 6, with additional assessments following at 6 week intervals. |
| La respuesta será evaluada durante todo el estudio. La primera evaluación de la respuesta que el protocolo define está programada para la semana 6, con evaluaciones adicionales siguientes a intervalos de 6 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety Endpoints
The safety objective of this trial is to characterize the safety and tolerability of pembrolizumab monotherapy and in combination therapy in subjects with gastric or GEJ adenocarcinoma. The safety analysis will be based on subjects who experienced toxicities as defined by CTCAE criteria. Safety will be assessed by quantifying the toxicities and grades experienced by subjects who have received study treatments, including serious adverse events (SAEs) and events of clinical interest (ECIs).
Safety will be assessed by reported adverse experiences using CTCAE, Version 4.0. The attribution to drug, time-of-onset, duration of the event, its resolution, and any concomitant medications administered will be recorded. AEs will be analyzed including but not limited to all AEs, SAEs, fatal AEs, and laboratory changes. |
El objetivo de seguridad de este estudio es caracterizar la seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab en monoterapia y en combinación en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE. El análisis de la seguridad se basará en los pacientes que experimenten reacciones adversas, definidas conforme a los CTCAE. La seguridad se evaluará cuantificando las reacciones adversas y sus grados que experimenten los pacientes que reciban tratamientos del estudio, lo que incluirá los acontecimientos adversos graves (AAG) y los acontecimientos de interés clínico (AIC).
La seguridad se valorará mediante los acontecimientos adversos notificados empleando los CTCAE, versión 4.0. Se consignará la atribución de relación causal con el fármaco, el momento de aparición, la duración del acontecimiento, su resolución y los medicamentos concomitantes administrados. Los AA analizados serán, entre otros, todos los AA, AAG, AA mortales y variaciones de los parámetros analíticos. Además, se recopilarán los acontecimientos adversos inmunitarios (AAi) específicos, que se considerarán acontecimientos de interés clínico (AIC) inmunitarios |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety will be assessed at all study visits conducted either in person or by phone. |
| La seguridad se evaluara en todas las visitas de estudio realizadas ya sea en persona o por teléfono. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Partial blind: MK3475 monotherapy open label.MK3475/PBO double blind in combi treatment arms |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall trial ends when the last subject completes the last study-related phone-call or visit, discontinues from the trial or is lost to follow-up (i.e. the subject is unable to be contacted by the investigator). |
| El ensayo en su conjunto finalizará cuando el último paciente complete la última llamada telefónica o visita del estudio, se retire del ensayo o se pierda para el seguimiento (es decir, cuando el investigador no pueda ponerse en contacto con el paciente). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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