Clinical Trial Results:
A Randomized, Active-Controlled, Partially Blinded, Biomarker Select, Phase III Clinical Trial of Pembrolizumab as Monotherapy and in Combination with Cisplatin+5-Fluorouracil versus Placebo+Cisplatin+5-Fluorouracil as First-Line Treatment in Subjects with Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma
Summary
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EudraCT number |
2015-000972-88 |
Trial protocol |
LT DE LV NL ES CZ FR AT HU BE PL IT |
Global end of trial date |
06 Jun 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 May 2023
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First version publication date |
05 May 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3475-062
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02494583 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme LLC
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Sponsor organisation address |
126 East Lincoln Avenue, P.O. Box 2000, Rahway, NJ, United States, 07065
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Jun 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Mar 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Jun 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This was a study of pembrolizumab as first-line treatment for participants with advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. Participants whose tumors expressed programmed death-ligand 1 (PD-L1) were randomly assigned to one of the three treatment arms of the study: pembrolizumab as monotherapy [pembro mono], pembrolizumab plus standard of care (SOC) chemotherapy with cisplatin plus 5-fluorouracil (5-FU) or capecitabine [pembro combo], or placebo plus SOC chemotherapy with cisplatin plus 5-fluorouracil (5-FU) or capecitabine [SOC].
The primary hypotheses compared pembrolizumab plus SOC chemotherapy OR pembrolizumab monotherapy with SOC chemotherapy alone in terms of Progression-free Survival (PFS) and Overall Survival (OS) in participants with PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥1 and participants with PD-L1 CPS ≥10.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Jul 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Guatemala: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 103
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 69
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Worldwide total number of subjects |
763
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EEA total number of subjects |
227
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
445
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From 65 to 84 years |
315
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants with advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma who were programmed death-ligand 1 (PD-L1)-positive (Combined Positive Score [CPS]≥1) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2/neu)-negative were recruited to the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
763 were randomized 1:1:1 to pembrolizumab monotherapy (pembro mono), pembrolizumab plus standard of care (SOC) chemotherapy (pembro combo), or placebo plus SOC. Per protocol, response/progression or adverse events (AEs) occurring during second course not counted towards efficacy outcome measures or safety outcome measures, respectively. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
For pembrolizumab (monotherapy); the participant, the trial site personnel, the Sponsor and/or designee were not blinded to
this treatment arm since only one type of trial medication was administered on this arm.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W). Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
KEYTRUDA®, MK-3475
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion, Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
200 mg/kg IV, administered Q3W
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Arm title
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Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 200 mg Q3W plus cisplatin 80 mg/m^2 Q3W plus 5-fluorouracil (5-FU) 800 mg/m^2/day IV infusion on Days 1-5 Q3W. Capecitabine 1000 mg/m^2 twice a day (BID) on Days 1-14 Q3W could be substituted for 5-FU per local guidelines. Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
KEYTRUDA®, MK-3475
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion, Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
200 mg/kg IV, administered Q3W
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Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine 1000 mg/m^2 twice daily by oral tablet on Day 1-14 of each 3-week cycle.
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Investigational medicinal product name |
5-FU
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
5-FU 800 mg/m^2/day IV continuous from Day 1-5 of each 3-week cycle.
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
80 mg/m^2 IV on Day 1 of each week in 3-week cycles (6 cycle maximum per local country guidelines).
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Arm title
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Placebo + SOC Chemotherapy (SOC) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo IV Q3W plus cisplatin 80 mg/m^2 Q3W plus 5-FU 800 mg/m^2/day IV infusion on Days 1-5 Q3W. Capecitabine 1000 mg/m^2 BID on Days 1-14 Q3W could be substituted for 5-FU per local guidelines. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Normal saline IV on Day 1 of each week in 3-week cycles for up to 35 cycles (approximately 2 years).
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Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine 1000 mg/m^2 twice daily by oral tablet on Day 1-14 of each 3-week cycle.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
5-FU
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
5-FU 800 mg/m^2/day IV continuous from Day 1-5 of each 3-week cycle.
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
80 mg/m^2 IV on Day 1 of each week in 3-week cycles (6 cycle maximum per local country guidelines).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono)
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W). Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo)
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg Q3W plus cisplatin 80 mg/m^2 Q3W plus 5-fluorouracil (5-FU) 800 mg/m^2/day IV infusion on Days 1-5 Q3W. Capecitabine 1000 mg/m^2 twice a day (BID) on Days 1-14 Q3W could be substituted for 5-FU per local guidelines. Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
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Reporting group description |
Participants received placebo IV Q3W plus cisplatin 80 mg/m^2 Q3W plus 5-FU 800 mg/m^2/day IV infusion on Days 1-5 Q3W. Capecitabine 1000 mg/m^2 BID on Days 1-14 Q3W could be substituted for 5-FU per local guidelines. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono)
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of each 3-week cycle (Q3W). Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo)
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg Q3W plus cisplatin 80 mg/m^2 Q3W plus 5-fluorouracil (5-FU) 800 mg/m^2/day IV infusion on Days 1-5 Q3W. Capecitabine 1000 mg/m^2 twice a day (BID) on Days 1-14 Q3W could be substituted for 5-FU per local guidelines. Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||
Reporting group title |
Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
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Reporting group description |
Participants received placebo IV Q3W plus cisplatin 80 mg/m^2 Q3W plus 5-FU 800 mg/m^2/day IV infusion on Days 1-5 Q3W. Capecitabine 1000 mg/m^2 BID on Days 1-14 Q3W could be substituted for 5-FU per local guidelines. |
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End point title |
Pembro Combo vs SOC: Progression Free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) by Blinded Independent Central Review (BICR) in Participants With PD-L1 CPS ≥1 (All Participants) | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) per RECIST 1.1 based on BICR, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD.
Per protocol, PFS in the pembro combo arm was compared to the SOC arm as a pre-specified primary analysis of the Intent-To-Treat (ITT) population. PFS is reported here for all participants in the pembro combo arm and SOC arm who were PD-L1 CPS ≥1 (all participants). Per protocol, PFS was compared separately between CPS ≥1 participants of the pembro mono arm and SOC arm and is presented later in the record.
All CPS ≥1 participants in the ITT population randomized to the pembro combo arm and SOC arm were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to approximately 36 months
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Notes [1] - The pembro mono arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
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Statistical analysis title |
PFS: Pembro Combo vs SOC, CPS ≥1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
PFS in CPS ≥1 participants of the pembro combo arm was compared to PFS in CPS ≥1 participants of the SOC arm to address the first primary hypothesis (superiority to SOC). The comparison was based on a Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate with stratification according to geographic region, disease status, and fluoropyrimidine treatment.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
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Number of subjects included in analysis |
507
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.03918 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.84
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.7 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.02 | ||||||||||||||||
Notes [2] - One-sided p-value based on log-rank test with stratification. |
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End point title |
Pembro Combo vs SOC: Overall Survival (OS) in Participants With PD-L1 CPS ≥1 (All Participants) | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of the final analysis were censored at the date of the last follow-up. Per protocol, OS in the pembro combo arm was compared to the SOC arm as a pre-specified primary analysis of the ITT population. OS is reported here for all participants in the pembro combo arm and SOC arm who were PD-L1 CPS ≥1 (all participants). Per protocol, OS was compared separately between CPS ≥1 participants of the pembro mono arm and SOC arm and is presented later in the record. All CPS ≥1 participants in the ITT population randomized to the pembro combo arm and SOC arm were analyzed.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [3] - The pembro mono arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
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Statistical analysis title |
OS: Pembro Combo vs SOC, CPS ≥1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OS in CPS ≥1 participants of the pembro combo arm was compared to OS in CPS ≥1 participants of the SOC arm to address the second primary hypothesis (superiority to SOC). The comparison was based on a Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate with stratification according to geographic region, disease status, and Fluoropyrimidine treatment.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
507
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.04611 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.85
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.7 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.03 | ||||||||||||||||
Notes [4] - One-sided p-value based on log-rank test with stratification. |
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End point title |
Pembro Combo vs SOC: OS in Participants With PD-L1 CPS ≥10 | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of the final analysis were censored at the date of the last follow-up. Per protocol, OS in the pembro combo arm was compared to the SOC arm as a pre-specified primary analysis of the ITT population. OS is reported here for all participants in the pembro combo arm and SOC arm who were PD-L1 CPS ≥10. Per protocol, OS was compared separately between CPS ≥10 participants of the pembro mono arm and SOC arm and is presented later in the record. All CPS ≥10 participants in the ITT population randomized to the pembro combo arm and SOC arm were analyzed.
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||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [5] - The pembro mono arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
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Statistical analysis title |
OS: Pembro Combo vs SOC, CPS ≥10 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OS in CPS ≥10 participants of the pembro combo arm was compared to OS in CPS ≥10 participants of the SOC arm to address the third primary hypothesis (superiority to SOC). The comparison was based on a Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate with stratification according to geographic region, disease status, and Fluoropyrimidine treatment.
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Comparison groups |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.15804 [6] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.85
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.62 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.17 | ||||||||||||||||
Notes [6] - One-sided p-value based on log-rank test with stratification. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Mono vs SOC: OS in Participants With PD-L1 CPS ≥1 (All Participants) | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of the final analysis were censored at the date of the last follow-up. Per protocol, OS in the pembro mono arm was compared to the SOC arm as a pre-specified primary analysis of the ITT population. OS is reported here for all participants in the pembro mono arm and SOC arm who were PD-L1 CPS ≥1 (all participants). Per protocol, OS was compared separately between CPS ≥1 participants of the pembro combo arm and SOC arm and is presented earlier in the record. All CPS ≥1 participants in the ITT population randomized to the pembro mono arm and SOC arm were analyzed.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
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Notes [7] - The pembro combo arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
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Statistical analysis title |
OS non-inferiority: Pembro Mono vs SOC, CPS ≥1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OS in CPS ≥1 participants of the pembro mono arm was compared to OS in CPS ≥1 participants of the SOC arm to address the fourth primary hypothesis (non-inferiority to SOC). The comparison was based on a Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate with stratification according to geographic region, disease status, and Fluoropyrimidine treatment.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
506
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
[8] | ||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
99.2% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.69 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.18 | ||||||||||||||||
Notes [8] - Pre-specified non-inferiority margin: if the upper bound of the confidence interval (based on the alpha level allocated to the analysis) for the hazard ratio ([HR], pembro mono arm vs SOC) is < 1.2, the pembro mono arm could be considered as non-inferior to the SOC arm in terms of OS. |
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Statistical analysis title |
OS superiority: Pembro Mono vs SOC, CPS ≥1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OS in CPS ≥1 participants of the pembro mono arm was compared to OS in CPS ≥1 participants of the SOC arm to address the fifth primary hypothesis (superiority to SOC). The comparison was based on a Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate with stratification according to geographic region, disease status, and Fluoropyrimidine treatment.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
506
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.16205 [9] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.74 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||||||
Notes [9] - One-sided p-value based on log-rank test with stratification. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Mono vs SOC: OS in Participants With PD-L1 CPS ≥10 | ||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of the final analysis were censored at the date of the last follow-up. Per protocol, OS in the pembro mono arm was compared to the SOC arm as a pre-specified primary analysis of the ITT population. OS is reported here for all participants in the pembro mono arm and SOC arm who were PD-L1 CPS ≥10. Per protocol, OS was compared separately between CPS ≥10 participants of the pembro combo arm and SOC arm and is presented earlier in the record. All CPS ≥10 participants in the ITT population randomized to the pembro mono arm and SOC arm were analyzed.
|
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [10] - The pembro combo arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
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Statistical analysis title |
OS: Pembro Mono vs SOC, CPS ≥10 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OS in CPS ≥10 participants of the pembro mono arm was compared to OS in CPS ≥10 participants of the SOC arm to address the sixth primary hypothesis (superiority to SOC). The comparison was based on a Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate with stratification according to geographic region, disease status, and Fluoropyrimidine treatment.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
182
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.01491 [11] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.69
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.49 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||||||
Notes [11] - One-sided p-value based on log-rank test with stratification. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Combo vs SOC: Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 by BICR in Participants With PD-L1 CPS ≥1 (All Participants) | ||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants in the analysis population who have a Complete Response (CR: disappearance of all target lesions) or a Partial Response (PR: ≥30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1. based upon BICR. Per protocol, ORR in the pembro combo arm was compared to the SOC arm as a pre-specified secondary analysis of the ITT population. The percentage of participants who experienced CR or PR is reported here as the ORR for all participants in the pembro combo arm and SOC arm who were PD-L1 CPS ≥1 (all participants). Per protocol, ORR was compared separately between CPS ≥1 participants of the pembro mono arm and SOC arm and is presented later in the record. All CPS ≥1 participants in the ITT population randomized to the pembro combo arm and SOC arm were analyzed.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [12] - The pembro mono arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR: Pembro Combo vs SOC, CPS ≥1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR in CPS ≥1 participants of the pembro combo arm was compared to ORR in CPS ≥1 participants of the SOC arm based on Miettinen & Nurminen method stratified by geographic region, disease status, and Fluoropyrimidine treatment.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
507
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.00447 [13] | ||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in ORR Percentage | ||||||||||||||||
Point estimate |
11.5
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
2.9 | ||||||||||||||||
upper limit |
20 | ||||||||||||||||
Notes [13] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Combo vs SOC: Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 by BICR in Participants With PD-L1 CPS ≥1 (All Participants) | ||||||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from first documented evidence of confirmed CR or PR until PD or death, whichever occurred first. DOR for participants who had not progressed or died at the time of analysis was censored at the date of their last tumor assessment. Per RECIST 1.1, PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. All CPS ≥1 participants in the ITT population randomized to the pembro combo arm and SOC arm and who demonstrated a confirmed CR or PR were analyzed. Values of 9999 indicate that the median DOR and DOR range lower and upper limits were not reached (no progressive disease by time of last disease assessment). Per protocol, DOR was compared separately between CPS ≥1 responders of the pembro mono arm and SOC arm and is presented later in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [14] - The pembro mono arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Mono vs SOC: ORR per RECIST 1.1 by BICR in Participants With PD-L1 CPS ≥1 (All Participants) | ||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants in the analysis population who have a CR (disappearance of all target lesions) or PR (≥30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1. based upon BICR. Per protocol, ORR in the pembro mono arm was compared to the SOC arm as a pre-specified secondary analysis of the ITT population. The percentage of participants who experienced CR or PR is reported here as the ORR for all participants in the pembro mono arm and SOC arm who were PD-L1 CPS ≥1 (all participants). Per protocol, ORR was compared separately between CPS ≥1 participants of the pembro combo arm and SOC arm and is presented earlier in the record. All CPS ≥1 participants in the ITT population randomized to the pembro mono arm and SOC arm were analyzed.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [15] - The pembro combo arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR: Pembro Mono vs SOC, CPS ≥1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR in CPS ≥1 participants of the pembro mono arm was compared to ORR in CPS ≥1 participants of the SOC arm based on Miettinen & Nurminen method stratified by geographic region, disease status, and Fluoropyrimidine treatment.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
506
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
> 0.99999 [16] | ||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in ORR Percentage | ||||||||||||||||
Point estimate |
-22.3
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-29.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
-14.9 | ||||||||||||||||
Notes [16] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Mono vs SOC: DOR per RECIST 1.1 by BICR in Participants With PD-L1 CPS ≥1 (All Participants) | ||||||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from first documented evidence of confirmed CR or PR until PD or death, whichever occurred first. DOR for participants who had not progressed or died at the time of analysis was censored at the date of their last tumor assessment. Per RECIST 1.1, PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. All CPS ≥1 participants in the ITT population randomized to the pembro mono arm and SOC arm and who demonstrated a confirmed CR or PR were analyzed. Values of 9999 indicate that the median DOR and DOR range lower and upper limits were not reached (no progressive disease by time of last disease assessment). Per protocol, DOR was compared separately between CPS ≥1 responders of the pembro combo arm and SOC arm and is presented earlier in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [17] - The pembro combo arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Mono vs SOC: PFS per RECIST 1.1 by BICR in Participants With PD-L1 CPS ≥1 (All Participants) | ||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented PD per RECIST 1.1 based on BICR, or death due to any cause, whichever occurred first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum had to demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD.
Per protocol, PFS in the pembro mono arm was compared to the SOC arm as a pre-specified secondary analysis of the ITT population. PFS is reported here for all participants in the pembro mono arm and SOC arm who were PD-L1 CPS ≥1 (all participants). Per protocol, PFS was compared separately between CPS ≥1 participants of the pembro combo arm and SOC arm and is presented earlier in the record. All CPS ≥1 participants in the ITT population randomized to the pembro mono arm and SOC arm were analyzed.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 42 months
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [18] - The pembro combo arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR: Pembro Mono vs SOC, CPS ≥1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
PFS in CPS ≥1 participants of the pembro mono arm was compared to PFS in CPS ≥1 participants of the SOC arm based on a Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate with stratification according to geographic region, disease status, and fluoropyrimidine treatment.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
506
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 1 [19] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.64
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
1.36 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.98 | ||||||||||||||||
Notes [19] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Mono vs SOC: Change from Baseline to Week 18 in the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life (Items 29 and 30) Combined Score | ||||||||||||||||
End point description |
The EORTC-QLQ-C30 is a 30-item questionnaire developed to assess the quality of life of cancer patients. Participant responses to the Global Health Status (GHS) question "How would you rate your overall health during the past week?" (Item 29) and the Quality of Life (QoL) question "How would you rate your overall quality of life during the past week?" (Item 30) were scored on a 7-point scale (1=Very Poor to 7=Excellent). Using linear transformation, raw scores were standardized so that scores ranged from 0 to 100, with a higher score indicating a better overall outcome. Participants in the pembro mono arm and SOC arm who received ≥1 dose of study drug and who had EORTC-QLQ-C30 assessments available at baseline or post-baseline up to Week 18 were analyzed. Per protocol, change from baseline to Week 18 in the GHS/QoL combined score was compared separately between all participants of the pembro combo arm and SOC arm and is presented later in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 18
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [20] - The pembro combo arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL: Pembro Mono vs SOC | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline to Week 18 in EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL combined score was compared between all participants of the pembro mono arm and the SOC arm. Comparison based on constrained longitudinal data analysis (cLDA) model with GHS/QoL score as response variable and treatment by visit interaction and stratification factors (geographic region, disease status, and fluoropyrimidine treatment) as covariates.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
494
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.948 [21] | ||||||||||||||||
Method |
cLDA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.16
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-5.01 | ||||||||||||||||
upper limit |
4.69 | ||||||||||||||||
Notes [21] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Combo vs SOC: Change from Baseline to Week 18 in the EORTC QLQ-C30 Global Health Status/Quality of Life (Items 29 and 30) Combined Score | ||||||||||||||||
End point description |
The EORTC-QLQ-C30 is a 30-item questionnaire developed to assess the quality of life of cancer patients. Participant responses to the GHS question "How would you rate your overall health during the past week?" (Item 29) and the QoL question "How would you rate your overall quality of life during the past week?" (Item 30) were scored on a 7-point scale (1=Very Poor to 7=Excellent). Using linear transformation, raw scores were standardized so that scores ranged from 0 to 100, with a higher score indicating a better overall outcome. Participants in the pembro combo arm and SOC arm who received ≥1 dose of study drug and who had EORTC-QLQ-C30 assessments available at baseline or post-baseline up to Week 18 were analyzed. Per protocol, change from baseline to Week 18 in the GHS/QoL combined score was compared separately between all participants of the pembro mono arm and SOC arm and is presented earlier in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 18
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [22] - The pembro mono arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL: Pembro Combo vs SOC | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline to Week 18 in EORTC-QLQ-C30 GHS/QoL combined score was compared between all participants of the pembro combo arm and the SOC arm. Comparison based on cLDA model with GHS/QoL score as response variable and treatment by visit interaction and stratification factors (geographic region, disease status, and fluoropyrimidine treatment) as covariates.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
488
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.368 [23] | ||||||||||||||||
Method |
cLDA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.98
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-2.34 | ||||||||||||||||
upper limit |
6.31 | ||||||||||||||||
Notes [23] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Mono vs. SOC: Change from Baseline to Week 18 in EORTC QLQ-Module for Gastric Cancer (STO22) Pain Symptom Subscale Score | ||||||||||||||||
End point description |
EORTC-QLQ-STO22 is a 22-item questionnaire developed to assess QoL of gastric cancer participants. It consists of 5 multi-item subscales that assess dysphagia (3 items), dietary restriction (4 items), pain (4 items), upper gastro-esophageal symptoms (3 items), and emotional problems (3 items), and questions on dry mouth, taste, body image, and hair loss. Participant responses to the Pain symptom subscale (Items 34-37) were scored on a 4-point scale (1=Not at all to 4=Very much). Raw scores were standardized by linear transformation so that scores ranged from 0 to 100, with a higher score indicating more problems. Participants in the pembro mono arm and SOC arm who received ≥1 dose of study drug and who had EORTC-QLQ-STO22 assessments available at baseline or post-baseline up to Week 18 were analyzed. Per protocol, change from baseline to Week 18 in the EORTC-QLQ-STO22 Pain score was compared separately between the pembro combo arm and SOC arm and is presented later in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 18
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [24] - The pembro combo arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
EORTC-QLQ-STO22: Pembro Mono vs SOC | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline to Week 18 in EORTC-QLQ-STO22 Pain symptom subscale score was compared between all participants of the pembro mono arm and the SOC arm. Comparison based on cLDA model with GHS/QoL score as response variable and treatment by visit interaction and stratification factors (geographic region, disease status, and fluoropyrimidine treatment) as covariates.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
494
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.308 [25] | ||||||||||||||||
Method |
cLDA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||||||
Point estimate |
2.35
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-2.18 | ||||||||||||||||
upper limit |
6.89 | ||||||||||||||||
Notes [25] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Pembro Combo vs. SOC: Change from Baseline to Week 18 in EORTC QLQ-STO22 Pain Symptom Subscale Score | ||||||||||||||||
End point description |
EORTC-QLQ-STO22 is a 22-item questionnaire developed to assess QoL of gastric cancer participants. It consists of 5 multi-item subscales that assess dysphagia (3 items), dietary restriction (4 items), pain (4 items), upper gastro-esophageal symptoms (3 items), and emotional problems (3 items), and questions on dry mouth, taste, body image, and hair loss. Participant responses to the Pain symptom subscale (Items 34-37) were scored on a 4-point scale (1=Not at all to 4=Very much). Raw scores were standardized by linear transformation so that scores ranged from 0 to 100, with a higher score indicating more problems. Participants in the pembro combo arm and SOC arm who received ≥1 dose of study drug and who had EORTC-QLQ-STO22 assessments available at baseline or post-baseline up to Week 18 were analyzed. Per protocol, change from baseline to Week 18 in the EORTC-QLQ-STO22 Pain score was compared separately between the pembro mono arm and SOC arm and is presented earlier in the record.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 18
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [26] - The pembro mono arm was compared to the SOC arm separately and not included in this analysis. |
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Statistical analysis title |
EORTC-QLQ-STO22: Pembro Combo vs SOC | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline to Week 18 in EORTC-QLQ-STO22 Pain symptom subscale score was compared between all participants of the pembro combo arm and the SOC arm. Comparison based on cLDA model with GHS/QoL score as response variable and treatment by visit interaction and stratification factors (geographic region, disease status, and fluoropyrimidine treatment) as covariates.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo) v Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
488
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 [27] | ||||||||||||||||
Method |
cLDA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||||||
Point estimate |
-6.56
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-10.55 | ||||||||||||||||
upper limit |
-2.58 | ||||||||||||||||
Notes [27] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|
|||||||||||||
End point title |
Number of Participants Experiencing an Adverse Event (AE) | ||||||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE could therefore be any unfavourable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol-specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol-specified procedure. Any worsening of a pre-existing condition that was temporally associated with the use of the Sponsor’s product was also an adverse event. The number of participants who experienced an AE was reported for each arm according to the treatment received. All randomized participants who received at least 1 dose of trial treatment were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 33 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Number of Participants Discontinuing Study Treatment Due to an AE | ||||||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE could therefore be any unfavourable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol-specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol-specified procedure. Any worsening of a pre-existing condition that was temporally associated with the use of the Sponsor’s product was also an adverse event. The number of participants who discontinued study treatment due to an AE was reported for each arm according to the treatment received. All randomized participants who received at least 1 dose of trial treatment were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 30 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to approximately 78 months
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Adverse event reporting additional description |
All-Cause Mortality reported for all randomized participants. Serious AEs and Other AEs were reported for all randomized participants who received at least 1 dose of study treatment. Per protocol, MedDRA preferred terms "Neoplasm progression", "Malignant neoplasm progression" and "Disease progression" not related to study drug are excluded as AEs.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab Monotherapy (Pembro Mono) First Course
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg IV Q3W. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy (Pembro Combo)-First Course
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg Q3W plus cisplatin 80 mg/m^2 Q3W plus 5-FU 800 mg/m^2/day IV infusion on Days 1-5 Q3W. Capecitabine 1000 mg/m^2 twice a day (BID) on Days 1-14 Q3W could be substituted for 5-FU per local guidelines. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + SOC Chemotherapy-Second Course
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Reporting group description |
Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab (200 mg IV Q3W for up to 35 treatments [approximately 2 years]) administered in combination with SOC chemotherapy, and experienced Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab Monotherapy Second Course
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Reporting group description |
Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab (200 mg IV Q3W for up to 35 treatments [approximately 2 years]) with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + SOC Chemotherapy (SOC)-First Course
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Reporting group description |
Participants received placebo IV Q3W plus cisplatin 80 mg/m^2 Q3W plus 5-FU 800 mg/m^2/day IV infusion on Days 1-5 Q3W. Capecitabine 1000 mg/m^2 BID on Days 1-14 Q3W could be substituted for 5-FU per local guidelines. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Jul 2016 |
Major changes of Amendment (AM) 3 include clarification of Inclusion and Exclusion Criteria and revision of Withdrawal/Discontinuation Criteria. |
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06 Oct 2016 |
Major changes of AM 5 include revision of Inclusion and Exclusion Criteria. |
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08 Mar 2017 |
Major changes of AM 6 include removing primary PFS hypothesis comparing pembrolizumab monotherapy to SOC, and adding primary OS hypothesis evaluating non-inferiority of pembrolizuman monotherapy. Secondary ORR hypothesis comparing pembrolizumab plus SOC vs. SOC was added. |
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15 Jan 2018 |
Major changes of AM 8 included revising dose modification language and adding survival status follow-up to the study. |
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11 May 2018 |
Major changes of AM 10 included the addition of 2 primary hypotheses for OS: pembrolizumab plus SOC vs. SOC, and pembrolizumab monotherapy vs. SOC in participants with CPS≥10. |
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22 Jan 2019 |
Major changes of AM 12 included revision of Prohibited Concomitant Medication language and safety follow-up language. |
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02 Aug 2021 |
Major changes of AM 14 included the revision of sections of the protocol including the Trial Summary and Study Diagram to include study extension language, and updating the Dose Modification and Toxicity Management Guidelines for immune response AEs per Food and Drug Administration request. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |