| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma |
| Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastric cancer |
| Adenocarcinoma gastrico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10030137 |
| E.1.2 | Term | Oesophageal adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
In subjects with advanced gastric or GEJ adenocarcinoma treated with pembrolizumab monotherapy or a combination of pembrolizumab with chemotherapy versus chemotherapy alone, as first-line treatment in subjects with PD-L1 expression.
Objective 1: Evaluate Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by blinded central radiologists’ review in subjects with PD-L1 Combined Positive Score (CPS) >=1.
Objective 2: Evaluate overall survival (OS). |
In soggetti affetti da adenocarcinoma gastrico o della GGE in stadio avanzato con espressione di PD-L1 trattati con pembrolizumab in monoterapia o una combinazione di pembrolizumab con chemioterapia rispetto a chemioterapia da sola come trattamento di prima linea:
Obiettivo 1: valutare la sopravvivenza senza progressione (PFS) come valutata mediante revisione radiologica centrale in cieco secondo RECIST 1.1 in soggetti con Punteggio Positivo Combinato (CPS) di PD-L1 >= 1.
Obiettivo 2: valutare la sopravvivenza complessiva (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(1) Objective: Evaluate Overall Response Rate (ORR), and Duration of Response (DOR), per RECIST 1.1 as assessed by central radiologists in subjects with PD-L1 CPS >=1.
(2) Objective: Evaluate Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by blinded central radiologists' review in subjects treated with Pembrolizumab.
(3) Objective: Evaluate the safety and tolerability profile.
(4) Objective: Evaluate changes in health-related quality-of-life assessments from baseline using the EORTC QLQ-C30 and the EORTC QLQ-STO22. |
(1) Obiettivo: valutare il tasso di risposta complessiva (ORR) e la durata della risposta (duration of response, DOR) in base alla revisione radiologica centrale secondo RECIST 1.1 in soggetti con CPS di PD-L1 >= 1.
(2) Obiettivo: Valutare la Progressione Libera da Malattia (PFS) in base alla
revisione radiologica centrale secondo RECIST 1.1 in soggetti trattati con pembrolizumab.
(3) Obiettivo: valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità.
(4) Obiettivo: Valutare i cambiamenti nella determinazione della qualità di vita correlata alla salute rispetto al basale, utilizzando EORTC QLQ-C30 ed EORTC QLQ-STO22. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti dal sangue e dai tessuti) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell'ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o delle relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
2. Be = 18 years of age on day of signing informed consent (or acceptable age according to local regulations, whichever is older).
3. Have a performance status of 0 or 1 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale within 3 days prior to the
first dose of trial treatment.
4. Have histologically or cytologically confirmed diagnosis of locally advanced unresectable or metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma.
5. Be HER2/neu negative and PD-L1 positive.
6. Have measurable disease as defined by RECIST 1.1 as determined by investigator assessment. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
7. Have provided tumor tissue sample deemed adequate for PD-L1 biomarker analysis.
a. Notification of eligibility must be received prior to randomization.
b. Additional samples may be required if adequate tissue is not provided.
8. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of syudy medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
9. Female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception, for the course of the study through 120 days after the last dose of study medication.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject.
10. Male subjects or childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject.
11. Demonstrate adequate organ function. All screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation.
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1. Essere disposto e in grado di fornire un consenso/assenso informato scritto alla sperimentazione. Il soggetto può inoltre decidere di fornire il consenso/assenso per la ricerca biomedica futura. Tuttavia, il soggetto può partecipare alla sperimentazione principale senza prendere parte alla ricerca biomedica futura.
2. Avere un’età pari o superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato (o un’età adeguata in base alle normative locali, a seconda di quale sia maggiore).
3. Avere uno stato prestazionale di 0 o 1 sulla Scala prestazionale dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG [Gruppo cooperativo orientale di oncologia]) entro 3 giorni dalla prima assunzione del farmaco in studio.
4. Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma gastrico non resecabile o della GGE localmente avanzato o metastatico.
5. Essere HER2/neu negativo e PD-L1 positivo.
6. Avere una malattia misurabile secondo la definizione RECIST 1.1, come stabilito mediante valutazione dello sperimentatore. Le lesioni tumorali localizzate in una zona già sottoposta a radiazioni sono considerate misurabili se vi si dimostra la progressione.
a. La notifica relativa all’eleggibilità deve essere ricevuta prima della randomizzazione.
b. Se non viene fornito tessuto adeguato potrebbe essere necessario prelevare altri campioni.
8. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono avere un test negetivo su siero o urine effettuato entro 72 ore dalla prima assinzione del farmaco in studio. Se il test su urine è positivo o non è confermato come negativo, deve essere effettuato sul siero.
9. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere disposti ad adottare metodi contraccettivi affidabili per la durata della sperimentazione fino a 120 giorni dopo l’ultima dose del medicinale in studio.
Nota: l’astinenza è accettabile se è lo stile di vita o il metodo contraccettivo preferito dal soggetto.
10. I soggetti di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia dello studio fino a 120 giorni dopo l’ultima dose della stessa.
Nota:l’astinenza è accettabile se è lo stile di vita o il metodo contraccettivo preferito dal soggetto.
11. Dimostrare una funzionalità d’organo adeguata. Tutti gli esami laboratoristici di screening devono essere eseguiti nei 10 giorni precedenti l’inizio del trattamento.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has squamous cell or undifferentiated gastric cancer.
2. Has had previous therapy for locally advanced, unrectable or metastatic gastric/GEJ cancer. Subjects may have received prior neoadjuvant or adjuvant therapy as long as it was completed at least 6 months prior to randomization.
3. Has had major surgery, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or anticipation of the need for major surgery during the course of study treatment.
4. Has had radiotherapy within 14 days of randomization. Subjects who received radiotherapy >14 days prior to randomization must have completely recovered from any radiotherapy related AEs/toxicities.
5. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer.
6. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability.
7. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
8. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of munosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of trial drug.
9. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
10. Has an active infection requiring systemic therapy.
11. Has a history or current evidence of any condition (e.g. known deficiency of the enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase [DPD]), therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
12. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
13. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
14. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent.
15. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
16. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
17. Is currently participating in and receiving study therapy or has participated in a trial of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment.
For criteria #18 and 19 refer to protocol |
1. Ha un carcinoma gastrico a cell squamose o indifferenziato.
2. Ha ricevuto una prec terap per carcinoma gastrico non resecabile /della GGE localmente avanzato o metastatico. I sog possono aver ricevuto una prec terap neoadiuvante o adiuvante, a condizione che sia stata completata almeno 6 mesi prima della randomiz.
3. Ha subito un intervento chirurgico maggiore, una biopsia a cielo aperto o una lesione traumatica significativa nei 28 gg prec la randomiz, o si prevede la necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso dello stu.
4. È stato sottoposto a radioterap nei 14 gg prec la randomiz. I sog che sono stati sottoposti a radioterap >14 gg prima della randomiz devono essersi completamente ripresi da qualsiasi AE/tossicità correlati alla radioterap.
5. Ha un’altra neoplasia maligna nota in progressione o che richiede un tratt attivo. Le eccez comprendono il carcinoma basocell della cute, il carcinoma a cell squamose della cute sottoposto a terap potenzial curativa o il carcinoma in situ della cervice uterina.
6. Ha metastasi attive note al SNC e/o meningite carcinomatosa. I sog con metastasi cerebrali precedentem trattate possono partecipare purché siano stabili (senza evidenza di progres all’imaging da almeno 4 sett prima della 1°dose del tratt sperim e con ritorno di qualsiasi sintomo neurol al valore basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in accrescimento e non assumano steroidi da almeno 7gg prima del tratt sperim. Questa eccez non comprende la meningite carcinomatosa che è esclusa a prescindere dalla stabilità clinica.
7. Ha una malattia autoim in fase attiva che ha richiesto un tratt per via sistemica negli ultimi 2 anni (con impiego di ag modificanti il decorso della malattia, corticost o farmaci immunosop). La terap sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terap sostitutiva con dosi fisio di corticost per insuf surrenalica o pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di tratt sistemico.
8. Ha una diagnosi di immunodef o sta assumendo una terap con steroidi sistemici (con un dosaggio >10mg al gg di prednisone-equivalente) o qualsiasi altra forma di terap immunosop nei 7gg prec la 1°dose del tratt sperim.
9. Ha un’anamnesi/evidenza di polmonite che ha richiesto l'uso di steroidi o polmonite attiva non infettiva.
10. Ha un’infezione attiva che richiede una terap per via sistemica.
11. Ha un’anamnesi/attuale evidenza di qualsiasi condiz (es., defic nota dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi [DPD]), terap o valore di lab non normale che potrebbe inficiare i risultati della sperimentaz o interferire con la partecip del sog per tutta la durata dello stu; oppure la partecip non è nel migliore interesse del sog, a giudizio dello speriment.
12. Ha disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti che interferirebbero con la collaboraz agli obblighi posti dalla sperimentaz.
13. È in gravidanza o sta allattando o prevede di generare figli durante lo stu, a partire dallo screening fino a 120gg dopo l’ultima dose del tratt sperim.
14. Ha ricevuto una prec terap con un ag anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
15. Ha un’anamnesi nota di infezione da HIV.
16. Ha un’epatite attiva nota di tipo B o C.
17. Sta partecipando a uno stu e ricevendo la relativa terap, oppure ha partecipato a uno stu di un agente sperim e ricevuto la terap dello stu o utilizzato un dispositivo sperim nelle 4 sett prec la prima dose del tratt sperim.
Per i criteri #18 e 19 fare riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Efficacy Endpoints This trial (MK3475-062) will use a dual endpoint of OS and PFS. PFS is an acceptable scientific endpoint for a randomized Phase III trial to demonstrate superiority of a new antineoplastic therapy. RECIST 1.1 will be used to determine the dates of progression as this methodology is accepted by regulatory authorities. Because the treatment assignment is unblinded for pembrolizumab monotherapy, images will be read by central radiologists blinded to treatment assignment to minimize bias in the response. RECIST 1.1 as assessed by the central vendor will be used as the primary PFS efficacy endpoint. Standard RECIST 1.1 will be used by the local site for treatment decisions until verification of PD by the central imaging vendor. Following verification of PD by central vendor, treatment decision may be made by the adaptation of RECIST 1.1, termed immune-related RECIST (irRECIST ) |
Questa sperimentazione utilizzerà un doppio endpoint di OS e PFS. La PFS è un endpoint scientificamente adeguato per una sperimentazione randomizzata di fase III finalizzata a dimostrare la superiorità di una nuova terapia antitumorale. Per stabilire le date di progressione si utilizzeranno i criteri RECIST 1.1, dal momento che tale metodologia è accettata dalle autorità regolatorie. Poiché l’assegnazione del trattamento è in aperto per pembrolizumab in monoterapia, le immagini verranno lette centralmente da radiologi in cieco rispetto all’assegnazione del trattamento, al fine di minimizzare la distorsione nella valutazione della risposta.
La progressione secondo RECIST 1.1, come valutata dal revisore centrale, verrà usata come endpoint primario di efficacia della PFS. Il centro locale utilizzerà i criteri RECIST 1.1 standard per le decisioni terapeutiche fino a verifica della PD da parte del centro preposto all’imaging centrale. Dopo verifica della PD da parte del revisore centrale, la decisione terapeutica potrà essere presa in base ai criteri RECIST 1.1 adattati, denominati RECIST immuno-correlati (irRECIST).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response will be assessed throughout the study. The first protocol defined response assessment is scheduled for Week 6, with additional assessments following at 6 week intervals. |
| La risposta verrà valutata nel corso di tutto lo studio.La prima valutazione verrà fatta alla settimana 6, e poi ogni 6 settimane. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety Endpoints The safety objective of this trial is to characterize the safety and tolerability of pembrolizumab monotherapy and in combination therapy in subjects with gastric or GEJ adenocarcinoma. The safety analysis will be based on subjects who experienced toxicities as defined by CTCAE criteria. Safety will be assessed by quantifying the toxicities and grades experienced by subjects who have received study treatments, including serious adverse events (SAEs) and events of clinical interest (ECIs). Safety will be assessed by reported adverse experiences using CTCAE, Version 4.0. The attribution to drug, time-of-onset, duration of the event, its resolution, and any concomitant medications administered will be recorded. AEs will be analyzed including but not limited to all AEs, SAEs, fatal AEs, and laboratory changes.
Furthermore, specific immune-related adverse events (irAEs) will be collected and designated as immune-related ECIs. |
L’obiettivo di sicurezza di questa sperimentazione è la caratterizzazione della sicurezza e della tollerabilità di pembrolizumab in monoterapia e in terapia di combinazione in soggetti con adenocarcinoma gastrico o della GGE. L’analisi di sicurezza sarà basata sui soggetti che hanno manifestato tossicità secondo quanto definito dai criteri CTCAE. La sicurezza sarà valutata mediante la quantificazione delle tossicità, con relativi gradi, manifestate dai soggetti che hanno ricevuto i trattamenti dello studio, compresi gli eventi avversi gravi (serious adverse events, SAE) e gli eventi di interesse clinico (ECI).
La sicurezza sarà valutata in base alle esperienze avverse riportate utilizzando i criteri CTCAE, versione 4.0. Si dovranno registrare l’attribuzione al farmaco, il momento dell’esordio, la durata dell’evento, la sua risoluzione e qualsiasi farmaco concomitante somministrato. Verranno analizzati gli AE, compresi, tra gli altri, tutti gli AE, i SAE, gli AE fatali e le alterazioni di laboratorio.
Inoltre, specifici eventi avversi immuno-correlati (irAEs) possono essere raccolti e designati come eventi di interesse clinico immuno-correlati (ECIs). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety will be assessed at all study visits conducted either in person or by phone |
| La sicurezza sarà valutata a tutte le visite, sia di persona che al telefono. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parzialmente in cieco:MK3475 monoterapia in aperto. MK3475(PBO)doppio cieco in bracci di tratt comb |
| Partial blind: MK3475 monotherapy open label. MK3475/PBO double blind in combi treatments arms. |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Colombia |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The overall trial ends when the last subject completes the last study-related phone-call or visit, discontinues from the trial or is lost to follow-up (i.e. the
subject is unable to be contacted by the investigator). |
L’intera sperimentazione termina quando l’ultimo soggetto completa l’ultima visita telefonica o di studio, si ritira dalla sperimentazione o è lost to follow-up (es. lo sperimentatore non riesce a contattare il soggetto)
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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