E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with advanced/metastatic, histologically confirmed, grade 1/2 (G1/G2) of 2010 WHO classification neuroendocrine tumors of the pancreas after progression to a previous targeted agent (cohort A) or gastrointestinal tract after progression to somatostatin analogues (cohort B). |
Pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados/metastásicos, confirmados histológicamente, de grado 1/2 (G1/G2) según la clasificación de la OMS de 2010 después de progresión a un fármaco dirigido anterior (cohorte A) o del tracto gastrointestinal después de progresión a análogos de la somatostatina (cohorte B). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pancreas tumor Gastrointestinal tumor Neuroendocrine tumor |
Tumor de pancreas Tumor gastrointestinal Tumor neuroendocrino |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10062476 |
E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10068909 |
E.1.2 | Term | Pancreatic neuroendocrine tumour metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective To assess the efficacy of lenvatinib on tumor objective response rate in two independent cohorts of patients with advanced neuroendocrine tumors: patients with advanced/metastatic G1/G2 pancreatic neuroendocrine tumors after progression to a previous targeted agent (cohort A), and patients with advanced/metastatic G1/G2 neuroendocrine tumors of gastrointestinal tract after failure to somatostatin analogues therapy (cohort B). |
Objetivo principal Evaluar la eficacia de lenvatinib en la tasa de respuesta global (TRG) del tumor en dos cohortes independientes de pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados: pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados/metastásicos G1/G2 después de progresión a un fármaco dirigido previo (cohorte A) y pacientes con tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal avanzados/metastásicos G1/G2 después del fracaso del tratamiento con análogos de la somatostatina (cohorte B). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives To determine the safety and tolerability of lenvatinib. To estimate the early tumor shrinkage rate and the deepness of response of lenvatinib in each cohort of patients. To estimate progression-free survival in both cohorts of patients. Exploratory objectives To evaluate biochemical response (changes in CgA and NSE levels) and its association with response rate and progression-free survival. To assess whether baseline tumor and blood biomarkers may be predictive of response to lenvatinib. To explore additional hypotheses related to biomarkers and relationship to lenvatinib, neuroendocrine tumors, other endocrine disorders and/or cancer which may arise from internal or external research activities. |
Objetivos secundarios Determinar la seguridad y la tolerabilidad de lenvatinib. Calcular la tasa de reducción del tumor temprana y el alcance de la respuesta de lenvatinib en cada cohorte de pacientes. Calcular la supervivencia libre de progresión en ambas cohortes de pacientes. Objetivos exploratorios Evaluar la respuesta bioquímica (cambios en los niveles de CgA y ENE) y su asociación con la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión. Evaluar si los biomarcadores sanguíneos y tumorales en la basal pueden predecir la respuesta a lenvatinib. Explorar hipótesis adicionales relacionadas con biomarcadores y la relación con lenvatinib, tumores neuroendocrinos, otros trastornos endocrinos y/o cáncer que puedan surgir de actividades de investigación interna o externa. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects must have histologically confirmed diagnosis of one of the following advanced/metastatic neuroendocrine tumor types: a) WHO Classification G1/G2 (Ki67<20% and mitotic count ?20 mitoses x 10 HPF) pancreatic neuroendocrine tumor b) WHO Classification G1/G2 (Ki67<20% and mitotic count ?20 mitoses x 10 HPF) gastrointestinal neuroendocrine tumor (including stomach, small intestine and colorectal origins). 2. Subjects must have evidence of measurable 3. Subjects must show evidence of disease progression by radiologic image techniques within 12 months prior to signing informed consent, according to RECIST 1.1 (Appendix I). 4. Subjects must meet the following inclusion criterion regarding primary tumor site: a) Pancreatic origin: b) Gastrointestinal origin: 5. Only for patients with pancreatic origin neuroendocrine tumors, one previous line with chemotherapy is allowed. 6. Concomitant somatostatin analogues are allowed in both cohorts during the study. 7. Patients with known brain metastases who have completed whole brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery or complete surgical resection, will be eligible if they have remained clinically stable, asymptomatic and off of steroids for at least one month. 8. All prior chemotherapy or radiation-related toxicities must have resolved to < Grade 2 (following CTCAE V 4.03 grade levels), except alopecia and infertility. 9. Subjects must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 ? 1 (Appendix II). 10. Previous liver locoregional therapies, such as (chemo) embolization, radiofrequency or liver-directed radioembolization, or systemic peptide-receptor radionucleotide therapy are allowed if the procedure was performed at least 6 months previous the informed consent form signature. 11. Adequately controlled blood pressure with or without antihypertensive medications, defined as BP < 150/90 mmHg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to the Screening Visit. 12. Adequate renal function defined as calculated creatinine clearance ? 30 mL/min per the Cockcroft and Gault formula (Appendix III). 13. Adequate bone marrow function 14. Adequate blood coagulation function. 15. Adequate liver function: 16. Males or females age ? 18 years at the time of informed consent. 17. All females must have a negative serum or urine pregnancy test Females of childbearing potential must agree to use a medically acceptable method of 18. Male subjects who are partners of women of childbearing potential must use or their partners must use a highly effective method of contraception 19. Voluntary provision of written informed consent and the willingness and ability to comply with all aspects of the protocol. |
Para poder ser incluidos en el estudio, los sujetos deberán cumplir todos los criterios que se indican a continuación: 1. Los sujetos deben presentar un diagnóstico histológicamente confirmado de uno de los tipos de tumor neuroendocrino avanzado/metastásico siguientes: a) Tumor neuroendocrino pancreático G1/G2 según la clasificación de la OMS (Ki67 <20% y recuento mitótico ?20 mitosis x 10 CGA) b) Tumor neuroendocrino gastrointestinal G1/G2 según la clasificación de la OMS (Ki67 <20% y recuento mitótico ?20 mitosis x 10 CGA) (incluido origen estomacal, colorrectal y del intestino delgado). 2. Los sujetos deben presentar signos de enfermedad medible que cumplan los criterios siguientes: 3. Los sujetos deben presentar signos de progresión de la enfermedad mediante técnicas radiológicas durante los 12 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, según RECIST 1.1 (Anexo I). 4. Los sujetos deben cumplir el siguiente criterio de inclusión en relación con la localización del tumor principal: a) Origen pancreático b) Origen gastrointestinal 5. Se permite una línea previa con quimioterapia únicamente en pacientes con tumores neuroendocrinos de origen pancreático. 6. Se permite el uso concomitante de análogos de la somatostatina en ambas cohortes durante el estudio. 7. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas que hayan sido sometidos a radioterapia del cerebro completo, radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica completa serán elegibles si han permanecido clínicamente estables,y asintomáticos, y no han recibido esteroides durante al menos un mes. 8. Deben haberse resuelto a grado < 2 (según los niveles de grado de los CTCAE V 4.03) todas las toxicidades relacionadas con la radiación o quimioterapia previas, salvo alopecia e infertilidad. 9. Los sujetos deben presentar un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ? 1 (Anexo II). 10. Se permiten tratamientos hepáticos locorregionales previos, como (quimio)embolización, radiofrecuencia o radioembolización hepática, o tratamiento sistémico con radionucleótidos del receptor del péptido si se llevó a cabo el procedimiento al menos 6 meses antes de la firma del consentimiento informado. 11. Presión arterial adecuadamente controlada con medicación antihipertensiva o sin ella, definida como PA < 150/90 mmHg en la selección y sin cambio en la medicación antihipertensiva durante una semana antes de la visita de selección. 12. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina calculado ? 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Anexo III). 13. Función adecuada de la médula ósea, definida como: 14. Función de coagulación sanguínea adecuada demostrada por un cociente internacional normalizado (INR) ? 1,5. 15. Función hepática adecuada: a) 16. Hombres o mujeres ? 18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado. 17. Todas las mujeres deberán presentar una prueba de embarazo en suero o en orina con resultado negativo. Las mujeres en edad fértil deberán acceder a utilizar métodos anticonceptivos aceptables desde el punto de vista médico 18. Los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deberán utilizar en la pareja métodos anticonceptivos altamente eficaces. 19. Entrega voluntaria del consentimiento informado por escrito y disposición y capacidad para cumplir todos los aspectos del protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be excluded from this study: 1. WHO Classification G3 neuroendocrine tumors of the pancreas and gastrointestinal tract. 2. Two or more prior lines of targeted agents-based therapy in pancreatic origin and any previous line of targeted therapy for gastrointestinal origin or any ongoing antiproliferative treatment for advanced/metastatic neuroendocrine tumors, with the exception of somatostatin analogues therapy. 3. More than one previous line of chemotherapy in pancreatic neuroendocrine tumors. 4. Previous chemotherapy in gastrointestinal neuroendocrine tumors. 5. Prior treatment with lenvatinib. 6. Subjects who have received any anti-cancer treatment within 21 days or any investigational agent within 30 days prior to the first dose of study drug and should have recovered from any toxicity related to previous anti-cancer treatment. This does not apply to the use of somatostatin analogues for symptomatic therapy. 7. Major surgery within 3 weeks prior to the first dose of study drug. 8. Subjects having > 1+ proteinuria on urine dipstick testing will undergo 24h urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein ? 1 g/24h will be ineligible. 9. Gastrointestinal malabsorption, or any other condition in the opinion of the investigator that might affect the absorption of lenvatinib. 10. Significant cardiovascular impairment. 11. Prolongation of QTcF interval to > 480 msec. 12. Bleeding or thrombotic disorders or use of anticoagulants, such as warfarin, or similar agents requiring therapeutic international normalized ration (INR) monitoring. Treatment with low molecular weight heparin (LMWH) is allowed. 13. Active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks prior to the first dose of study drug. 14. Active infection (any infection requiring treatment). 15. Active malignancy within the past 5 years. 16. Known intolerance to any of the study drugs (or any of the excipients). 17. Any medical or other condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in a clinical trial. 18. Females who are pregnant or breastfeeding. 19. Documented active alcohol or drug abuse. 20. Patients with a prior history of non-compliance with medical regimens. |
1. Tumores neuroendocrinos G3 según la clasificación de la OMS de páncreas y tracto gastrointestinal. 2. Dos o más líneas de tratamiento previo basado en fármacos dirigidos en origen pancreático y cualquier línea de tratamiento previo dirigido para origen gastrointestinal o cualquier tratamiento antiproliferativo para tumores neuroendocrinos avanzados o metastásicos, salvo tratamiento con análogos de la somatostatina. 3. Más de una línea de quimioterapia previa en tumores neuroendocrinos pancreáticos. 4. Quimioterapia previa en tumores neuroendocrinos gastrointestinales. 5. Tratamiento previo con lenvatinib. 6. Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento contra el cáncer durante los 21 días anteriores o con cualquier otro fármaco en investigación durante los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y se hayan recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento previo contra el cáncer. Esto no se aplica al uso de análogos de la somatostatina para el tratamiento sintomático. 7. Cirugía mayor durante las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. 8. A los sujetos con proteinuria > 1+ en tira reactiva en orina se les recogerá una muestra de orina de 24 h para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteínas en orina ? 1 g/24 h no serán elegibles. 9. Mala absorción gastrointestinal o cualquier otro estado que, según el criterio del investigador, pueda afectar a la absorción de lenvatinib. 10. Insuficiencia cardiovascular importante. 11. Prolongación del intervalo QTcF a > 480 ms. 12. Hemorragia, trastornos trombóticos o uso de anticoagulantes, como la warfarina, o fármacos similares que requieran monitorización terapéutica del cociente internacional normalizado (INR). Se permite el uso de tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM). 13. Hemoptisis activa (al menos media cucharadita de sangre) durante las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. 14. Infección activa (que requiera tratamiento). 15. Tumores malignos activos durante los últimos 5 años. 16. Intolerancia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (o sus excipientes). 17. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, pudiera impedir la participación en un ensayo clínico. 18. Mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia. 19. Alcoholismo o drogadicción activos documentados. 20. Pacientes con antecedentes de incumplimiento de pautas médicas. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is overall response rate (ORR) by RECIST v1.1 ? ORR is the proportion of subjects who have best overall response of CR or PR. |
La variable de eficacia principal es la tasa de respuesta global (TRG) según RECIST v1.1. ? La TRG es la proporción de sujetos con la mejor respuesta global de RC o RP. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Data cut-off for the primary study analysis will happen following after the last patient included in the study has performed the second tumor evaluation (week 18 after first dose of study drug as first evaluation will take place 6 weeks after first dose, following tumor assessment will take place every 12 weeks until documentation of disease progression or start of another anticancer therapy |
El corte de datos del análisis principal del estudio será después de que se le haya realizado la primera evaluación del tumor al último paciente incluido en el estudio (semana 6 después de la primera dosis del fármaco del estudio). Las siguientes evaluaciones del tumor se realizarán cada 12 semanas hasta la documentación de progresión de la enfermedad o hasta el inicio de otro tratamiento contra el cáncer. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Progression-free survival (PFS) is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression or death (whichever occurs first) using RECIST 1.1. PFS censoring rules will follow FDA guidance in 2007. ? Early tumor shrinkage (ETS) rate defined as 20% reduction in target lesions after the first 6 weeks of treatment (first tumor evaluation) ? Deepness of response (DpR) defined as percentage of maximum tumor shrinkage observed at the nadir compared with baseline. |
? La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte (lo que ocurra antes) mediante RECIST 1.1. Las normas de censura de SLP seguirán las pautas de la FDA de 2007. ? La tasa de reducción temprana del tumor (RTT) se define como una reducción del 20% en las lesiones diana después de las primeras 6 semanas de tratamiento (primera evaluación del tumor) ? El alcance de la respuesta (AR) se define como el porcentaje de reducción máxima del tumor observada en nadir en comparación con la basal. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Data cut-off for the primary study analysis will happen following after the last patient included in the study has performed the second tumor evaluation (week 18 after first dose of study drug as first evaluation will take place 6 weeks after first dose, following tumor assessment will take place every 12 weeks until documentation of disease progression or start of another anticancer therapy |
El corte de datos del análisis principal del estudio será después de que se le haya realizado la primera evaluación del tumor al último paciente incluido en el estudio (semana 6 después de la primera dosis del fármaco del estudio). Las siguientes evaluaciones del tumor se realizarán cada 12 semanas hasta la documentación de progresión de la enfermedad o hasta el inicio de otro tratamiento contra el cáncer. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Último paciente última visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |