| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with advanced/metastatic, histologically confirmed, grade 1/2 (G1/G2) of 2010 WHO classification neuroendocrine tumors of the pancreas after progression to a previous targeted agent (cohort A) or gastrointestinal tract after progression to somatostatin analogues (cohort B). |
| Pazienti con tumore neuroendocrino, di stadio avanzato o metastatizzato, di grado 1/2 (G1/G2) secondo la classificazione WHO del 2010, istologicamente confermato, al pancreas in progressione dopo trattamento con un agente per la terapia mirata (Coorte A) o al tratto gastrointestinale in progressione dopo trattamento con un analogo della somatostatina (Coorte B). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pancreas tumor
Gastrointestinal tumor
Neuroendocrine tumor |
Tumore al Pancreas
Tumore Gastrointestinale
Tumore Neuroendocrino |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062476 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068909 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic neuroendocrine tumour metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10068909 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic neuroendocrine tumour metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of lenvatinib on tumor objective response rate in two independent cohorts of patients with advanced neuroendocrine tumors: patients with advanced/metastatic G1/G2 pancreatic neuroendocrine tumors after progression to a previous targeted agent (cohort A), and patients with advanced/metastatic G1/G2 neuroendocrine tumors of gastrointestinal tract after failure to somatostatin analogues therapy (cohort B). |
| Valutare l'efficacia di Lenvatinib sul tasso di risposta tumorale oggettivo in due coorti indipendenti di pazienti con tumore neuroendocrino avanzato: pazienti con tumore neuroendocrino pancreatico di stadio avanzato o metastatizzato, di grado G1/G2 in progressione dopo trattamento con un agente per la terapia mirata (Coorte A) e pazienti con tumore neuroendocrino del tratto gastrointestinale in seguito a fallimento della terapia con un analogo della somatostatina (Coorte B). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
To determine the safety and tolerability of lenvatinib.
To estimate the early tumor shrinkage rate and the deepness of response of lenvatinib in each cohort of patients.
To estimate progression-free survival in both cohorts of patients.
Exploratory:
To evaluate biochemical response (changes in CgA and NSE levels) and its association with response rate and progression-free survival.
To assess whether baseline tumor and blood biomarkers may be predictive of response to lenvatinib.
To explore additional hypotheses related to biomarkers and relationship to lenvatinib, neuroendocrine tumors, other endocrine disorders and/or cancer which may arise from internal or external research activities. |
Secondari:
Determinare la sicurezza e la tollerabilità di Lenvatinib.
Stimare il tasso di riduzione precoce del tumore e la profondità di risposta al Lenvatinib in ciascuna coorte di pazienti.
Stimare la sopravvivenza libera da progressione in entrambe le coorti di pazienti.
Esplorativi:
Valutare la risposta biochimica (cambiamento nei livelli di CgA e NSE) e la sua associazione al tasso di risposta e alla sopravvivenza libera da progressione.
Valutare la predittività dei livelli dei biomarcatori tumorali e del sangue al basale nei confronti della risposta al Lenvatinib.
Esplorare ulteriori ipotesi di correlazione tra i biomarcatori e il farmaco Lenvatinib, i tumori neuroendocrini, altri disordini neuroendocrini e/o il cancro, che potrebbero generarsi da attività di ricerca interna o esterna. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Subjects must have histologically confirmed diagnosis of one of the following advanced/metastatic neuroendocrine tumor types:
a)WHO Classification G1/G2 pancreatic neuroendocrine tumor
b)WHO Classification G1/G2 gastrointestinal neuroendocrine tumor (including stomach, small intestine and colorectal origins).
2.Subjects must have evidence of measurable disease meeting specific criteria;
3.Subjects must show evidence of disease progression by radiologic image techniques within 12 months prior to signing informed consent, according to RECIST 1.1 (Appendix I).
4.Subjects must meet the following inclusion criterion regarding primary tumor site:
a)Pancreatic origin;
b)Gastrointestinal origin;
5. Only for patients with pancreatic origin neuroendocrine tumors, one previous line with chemotherapy is allowed
6.Concomitant somatostatin analogues are allowed in both cohorts during the study.
7.Patients with known brain metastases who have completed whole brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery or complete surgical resection, will be eligible if they have remained clinically stable, asymptomatic and off of steroids for at least one month.
8.All prior chemotherapy or radiation-related toxicities must have resolved to < Grade 2 (following CTCAE V 4.03 grade levels), except alopecia and infertility.
9.Subjects must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 ? 1 (Appendix II).
10.Previous liver locoregional therapies, such as (chemo) embolization, radiofrequency or liver-directed radioembolization, or systemic peptide-receptor radionucleotide therapy are allowed if the procedure was performed at least 6 months previous the informed consent form signature.
11.Adequately controlled blood pressure with or without antihypertensive medications, defined as BP < 150/90 mmHg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to the Screening Visit.
12.Adequate renal function defined as calculated creatinine clearance ? 30 mL/min per the Cockcroft and Gault formula (Appendix III).
13.Adequate bone marrow function.
14.Adequate blood coagulation function as evidenced by an International Normalized Ratio (INR) = 1.5. Prophylactic low molecular weight heparin therapy is allowed.
15.Adequate liver function.
16.Males or females age ? 18 years at the time of informed consent.
17. All females must have a negative serum or urine pregnancy test at the baseline visit. Females of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception.
18.Male subjects who are partners of women of childbearing potential must use or their partners must use a highly effective method of contraception.
19.Voluntary provision of written informed consent and the willingness and ability to comply with all aspects of the protocol. |
1.I soggetti devono avere una diagnosi, istologicamente confermata, di uno dei seguenti tipi di tumore neuroendocrino in stadio avanzato o metastatizzato:
a)tumore neuroendocrino pancreatico di grado G1/G2 secondo la classificazione WHO
b)tumore neuroendocrino al tratto gastrointestinale (inclusi quelli che originano dallo stomaco, intestino tenue e colonretto) di grado G1/G2 secondo la classificazione WHO.
2.I soggetti devono avere evidenza di malattia misurabile secondo specifici criteri;
3.I soggetti devono mostrare evidenza di progressione di malattia, in accordo alle linee-guida RECIST 1.1 (Appendice 1), attraverso tecniche radiologiche di diagnostica per immagini nei 12 mesi precedenti la firma del consenso informato.
4.I soggetti devono soddisfare il seguenti criterio di inclusione in relazione al sito del tumore primario:
a)Origine pancreatica
b)Origine gastrointestinale
5.Solo per pazienti con tumore neuroendocrino di origine pancreatica, una linea precedente di trattamento chemioterapico è permessa.
6.Il trattamento concomitante con analoghi della somatostatina è permesso in entrambe le coorti durante lo studio.
7.I pazienti con accertate metastasi al cervello che abbiano completato la radioterapia completa del cervello, radiochirurgia stereotassica o resezione chirurgica completa, saranno eleggibili se sono clinicamente stabili, asintomatici e liberi da steroidi per almeno un mese.
8.Tutte le precedenti tossicità da chemioterapia o radioterapia devono essersi risolte e ridimensionate ad un Grado <2 (in accordo ai livelli del CTCAE Vers. 4.03), ad eccezione dell’alopecia e dell’infertilità.
9.I soggetti devono essere classificati a livello 0 – 1 secondo lo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (appendice II).
10. Le precedenti terapie epatiche locali, quali ad esempio (chemio) embolizzazione, radiofrequenza o radioembolizzazione epatica, o terapia recettoriale sistemica con peptidi radiomarcati sono permesse se effettuate almeno 6 mesi prima della firma del consenso informato.
11. Pressione del sangue adeguatamente controllata, in presenza o meno di trattamento antipertensivo, definita come < 150/90 mmHg allo screening in assenza di cambiamenti nella terapia con farmaci antipertensivi, nella settimana precedente la visita di screening.
12. Funzione renale adeguata, definita come Clearance della Creatinina calcolata = 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft and Gault (Appendice III).
13. Adeguata funzione midollare.
14.Adeguata funzione della coagulazione come dimostrato dal valore di International Normalized Ratio (INR) = 1.5. La terapia profilattica a base di eparina a basso peso molecolare è permessa.
15. Adeguata funzione epatica.
16. Maschi o femmine di età = 18 anni al momento della firma del consenso informato.
17. Tutti i soggetti femminili devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo alla visita basale. Le femmine fertili devono essere d’accordo con l’uso di un metodo contraccettivo altamente efficace.
18.I soggetti maschi che abbiano compagne fertili devono usare, o la loro compagna deve usare, un metodo contraccettivo di elevata efficacia.
19. Ottenimento del consenso informato scritto, volontariamente firmato e datato dai soggetti, e volontà e capacità di aderire alle procedure previste dal protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.WHO Classification G3 neuroendocrine tumors of the pancreas and gastrointestinal tract.
2.Two or more prior lines of targeted agents-based therapy in pancreatic origin and any previous line of targeted therapy for gastrointestinal origin or any ongoing antiproliferative treatment for advanced/metastatic neuroendocrine tumors, with the exception of somatostatin analogues therapy.
3.More than one previous line of chemotherapy in pancreatic neuroendocrine tumors.
4.Previous chemotherapy in gastrointestinal neuroendocrine tumors.
5.Prior treatment with lenvatinib.
6.Subjects who have received any anti-cancer treatment within 21 days or any investigational agent within 30 days prior to the first dose of study drug and should have recovered from any toxicity related to previous anti-cancer treatment. This does not apply to the use of somatostatin analogues for symptomatic therapy.
7.Major surgery within 3 weeks prior to the first dose of study drug.
8.Subjects having > 1+ proteinuria on urine dipstick testing will undergo 24h urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein = 1g/24h will be ineligible.
9.Gastrointestinal malabsorption, or any other condition in the opinion of the investigator that might affect the absorption of lenvatinib.
10.Significant cardiovascular impairment.
11.Prolongation of QTcF interval to > 480 msec.
12.Bleeding or thrombotic disorders or use of anticoagulants, such as warfarin, or similar agents requiring therapeutic international normalized ration (INR) monitoring. Treatment with low molecular weight heparin (LMWH) is allowed.
13.Active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks prior to the first dose of study drug.
14.Active infection (any infection requiring treatment).
15.Active malignancy within the past 5 years.
16.Known intolerance or hypersensitivity to the active substance (or any of the excipients).
17.Any medical or other condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in a clinical trial.
18.Females who are pregnant or breastfeeding.
19.Documented active alcohol or drug abuse.
20.Patients with a prior history of non-compliance with medical regimens. |
1.Tumore neuroendocrino, di grado G3 secondo la classificazione WHO, del pancreas o del tratto gastrointestinale.
2.Due o più linee precedenti di trattamento con agenti per la terapia mirata in tumori di origine pancreatica e una qualsiasi linea precedente di trattamento con agenti per la terapia mirata in tumori di origine gastrointestinale o qualsiasi trattamento antiproliferativo concomitante per tumori neuroendocrini vanzati/metastatizzati, ad eccezione della terapia con analoghi della somatostatina.
3.Più di una linea precedente di chemioterapia in tumori neuroendocrini di origine pancreatica.
4.Precedente chemioterapia in tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale.
5.Precedente trattamento con Lenvatinib.
6.I soggetti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale nei 21 giorni o qualsiasi agente sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco di studio e che avrebbero dovuto ristabilirsi da qualsiasi tossicità derivante dal trattamento antitumorale precedente. Questo non è applicabile all’uso di analoghi della somatostatina per la terapia sintomatica.
7.Chirurgia maggiore nelle 3 settimane precedenti la prima dose del farmaco di studio.
8.I soggetti che mostrano livelli di proteinuria > 1+ in seguito a test delle urine con dipstick, dovranno provvedere alla raccolta di urine nelle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con livelli di proteine nelle urine = 1g/24h saranno considerati non eleggibili.
9.La condizione di malassorbimento gastrointestinale, o qualsiasi altra condizione, che secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe influenzare l’assorbimento di Lenvatinib.
10.Insufficienza cardiovascolare significativa.
11.Prolungamento dell’intervallo QTcF > 480 msec.
12.Disturbi del sanguinamento o trombotici o uso di anticoagulanti, quali Warfarin, o farmaci simili che richiedano un monitoraggio terapeutico del international normalized ration (INR). Il trattamento con Eparina a basso peso molecolare (LMWH) è permesso.
13.Emottisi attiva (sangue rosso vivo per un quantitativo pari ad almeno mezzo cucchiaino da the) nelle 3 settimane precedenti la prima dose del farmaco di studio.
14.Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento).
15.Neoplasia attiva nei 5 anni precedenti.
16.Intolleranza o ipersensibilità note al principio attivo (o uno qualsiasi degli eccipienti).
17.Qualsiasi condizione medica o altra condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione in una sperimentazione clinica.
18.Soggetti di sesso femminile che siano incinte o in allattamento.
19.Abuso documentato di alcool o droga.
20.Pazienti con una precedente storia di non aderenza a protocolli di trattamento terapeutico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is overall response rate (ORR) by RECIST v1.1
•ORR is the proportion of subjects who have best overall response of CR or PR. |
L'endpoint primario di efficacia è il tasso di risposta globale (ORR) calcolato secondo le linee-guida RECIST v 1.1
•ORR è la percentuale di soggetti che hanno le migliori risposte globali di Risposta Completa (CR) o RIsposta Parziale (PR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Data cut-off for the study primary analysis will take place after the last patient enrolled in the study has performed the second tumor assessment (week 12 after first dose of study drug, given that first evaluation will be performed 6 weeks after the first dose. Starting on week 12 subsequent tumor assessments will be performed every 12 weeks until documentation of disease progression or start of another anticancer therapy. |
| Il cut-off dei dati per l’analisi dell’obiettivo primario dello studio avverrà quando l’ultimo paziente arruolato nello studio avrà eseguito la seconda valutazione di efficacia (12 settimane dopo la prima dose del farmaco di studio premesso che la prima valutazione sia stata eseguita 6 settimane dopo la prima dose). A partire dalla settimana 12, le successive valutazioni saranno eseguite ogni 12 settimane fino a documentata progressione o inizio di un nuovo trattamento chemioterapico. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression-free survival (PFS) is defined as the time from the date of treatment start (C1D1)to the date of first documentation of disease progression or death (whichever occurs first) using RECIST 1.1. PFS censoring rules will follow FDA guidance in 2007.
• Early tumor shrinkage (ETS) rate defined as 20% reduction in target lesions after the first 6 weeks of treatment (first tumor evaluation)
• Deepness of response (DpR) defined as percentage of maximum tumor shrinkage observed at the nadir compared with baseline. |
• Progressione libera da malattia (PFS) è definita come il tempo dall'inizio del trattamento (C1D1) fino alla data di diagnosi della prima progressione di malattia, in accordo alle linee-guida RECIST 1.1, o fino alla morte (a seconda di quale si verifichi prima). Le regole di definizione di PFS seguiranno le raccomnadazioni FDA 2007.
• Il tasso di riduzione precoce del tumore (ETS) definito come una riduzione del 20% delle lesioni target dopo 6 settimane di trattamento (prima valutazione del tumore)
• Profondità della risposta (DpR) definita come percentuale di massima riduzione tumorale osservata al nadir in confronto al basale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Data cut-off will happen following after the last patient included in the study has performed the second tumor evaluation (week 12 after first dose of study drug as first evaluation will take place 6 weeks after first dose). Following tumor assessment will take place every 12 weeks until documentation of disease progression or start of another anticancer therapy. |
| Il cut-off dei dati avverrà quando l’ultimo paziente arruolato nello studio avrà eseguito la seconda valutazione di efficacia (12 settimane dopo la prima dose del farmaco di studio dato che la prima valutazione avrà avuto luogo 6 settimane dopo la prima dose). La seguente valutazione avrà luogo ogni 12 settimane fino a documentata progressione o inizio di un nuovo trattamento chemioterapico. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 66 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 66 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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