| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatitis C infection |
| Infeccion por Hepatitis C |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
(1)To evaluate the efficacy of the combination regimen of MK-5172, MK-3682 and MK-8408 with or without ribavirin as assessed by the proportion of subjects in each arm achieving SVR12 (Sustained Virologic Response 12 weeks after the end of all study therapy), defined as HCV RNA <LLOQ (either TD[u] or TND) 12 weeks after the end of all study therapy.
(2)Objective: To evaluate the safety and tolerability of the combination regimen of MK-5172, MK-3682 and MK-8408 with or without ribavirin to subjects in each arm. |
(1) Evaluar la eficacia del régimen de combinación de MK 5172, MK 3682 y MK8408 con o sin Rivabirina mediante la proporción de sujetos de cada grupo que logren una RVS12 (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo del tratamiento del estudio), definida como un ARN del VHC <LIC [OD(nc) u OND] 12 semanas después de concluir la totalidad del tratamiento del estudio.
(2) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del régimen de combinación de MK 5172, MK 3682 y MK 8742 con o sin Ribavirina para los sujetos de cada grupo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(1) To evaluate the efficacy of the combination regimen of MK-5172, MK-3682 and MK-8408 + ribavirin as assessed by the proportion of subjects in each arm achieving SVR4 (Sustained Virologic Response 4 weeks after the end of all study therapy)
(2) Objective: To evaluate the efficacy of the combination regimen of MK-5172, MK-3682 and MK-8408 + ribavirin as assessed by the proportion of subjects in each arm achieving SVR24 (Sustained Virologic Response 24 weeks after the end of all study therapy)
(3) Objective: Among HIV-1 co-infected patients, to evaluate the proportion of subjects who develop HIV-1 virologic failure (HIV-1 RNA 200 copies/mL, confirmed on two consecutive tests at least 2 weeks apart, in subjects compliant with their HIV antiretroviral therapy
(4) Objective: Among HIV-1 co-infected patients, to evaluate the effect of the study regimens on CD4 + T-cell counts. |
(1) Evaluar la eficacia del régimen de combinación de MK 5172, MK 3682 y MK8408 con Rivabirina mediante la proporción de sujetos de cada grupo que logren una RVS4 (respuesta virológica sostenida 4 semanas después del final de todo del tratamiento del estudio)
(2)Evaluar la eficacia del régimen de combinación de MK 5172, MK 3682 y MK8408 con Rivabirina mediante la proporción de sujetos de cada grupo que logren una RVS24 (respuesta virológica sostenida 24 semanas después del final de todo del tratamiento del estudio)
(3) En pacientes coinfectados por el VIH-1, evaluar la proporción de sujetos que desarrollan fracaso virológico ante VIH 1 (ARN del VIH 1 200 copias/ml, confirmado en dos pruebas consecutivas con al menos 2 semanas de diferencia, en sujetos que cumplen el tratamiento antirretroviral contra el VIH).
(4) En pacientes coinfectados por el VIH 1, evaluar el efecto de los regímenes del estudio en el recuento de linfocitos T CD4+. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time |
El promotor realizará investigaciones biomédicas en el futuro utilizando las muestras de ADN obtenidas durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar preguntas emergentes que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los pacientes que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigación biomédica futura consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos.
El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del fármaco en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Be > 18 years of age on day of signing informed consent.
2.HCV RNA (≥10,000 IU/mL in peripheral blood) at the time of screening.
3.have documented chronic HCV GT1 or HCV GT3 infection (with no evidence of non-typeable or mixed genotype)
4. have documented relapse, defined as having HCV RNA target not detected at end-oftreatment, but HCV RNA quantifiable (≥LLOQ) during follow-up, after treatment with one of the following direct-acting antiretroviral (DAA) regimens either by approved dosage and duration or by completion of a clinical trial:
GT1:
-SOF/LDV ± RBV
-MK-5172/MK-8742 ± RBV
GT3:
-SOF + RBV
-SOF + PR
-SOF + DCV ± RBV
-SOF/LDV ± RBV
5. be otherwise healthy as determined by the medical history, physical examination, ECG, and clinical laboratory measurements performed at the time of screening
6. have liver disease staging assessment as follows:
Absence of cirrhosis is defined as any one of the following:
-Liver biopsy performed within 24 months of Day 1 of this study showing
absence of cirrhosis
-Fibroscan performed within 12 months of Day 1 of this study with a result of
-12.5 kPa
-A Fibrosure® (Fibrotest®) score of ≤ 0.48 and Aspartate Aminotransferase to
Platelet Ratio Index (APRI) of ≤ during Screening
Compensated cirrhosis is defined as any one of the following:
-A liver biopsy performed prior to Day 1 of this study showing cirrhosis (F4)
-Fibroscan performed within 12 calendar months of Day 1 of this study with a
result >12.5 kPa
-A FibroSure® (Fibrotest®) performed during Screening with a score of >0.75
and an aspartate aminotransferase (AST): platelet ratio index (APRI) of >2.
APRI formula: AST÷lab upper limit of normal (ULN) for AST x 100÷
(platelet count÷100) (APRI calculation to be provided by the central
laboratory.)
7. meet one of the following categories:
a. The subject is a male who is not of reproductive potential, defined as a male
who has azoospermia (whether due to having had a vasectomy or due to an
underlying medical condition).
b. The subject is a female who is not of reproductive potential, defined as a
female who either: (1) is postmenopausal (defined as at least 12 months with
no menses in women ≥45 years of age) and have a documented follicle
stimulating hormone (FSH) level in the postmenopausal range at pretrial
(screening); (2) has had a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy,
bilateral salpingectomy, or bilateral tubal ligation/occlusion at least 6 weeks
prior to screening; OR (3) has a congenital or acquired condition that prevents
childbearing.
c. The subject is a female or a male who is of reproductive potential and agrees
to avoid becoming pregnant or impregnating a partner beginning at least 2
weeks prior to administration of the initial dose of study drug, through 6
months after taking the last dose of study drug (or longer if dictated by local
regulations), by complying with one of the following: (1) practice
abstinence† from heterosexual activity OR (2) use (or have their partner use)
two forms of acceptable contraception during heterosexual activity.
8. understand the study procedures, alternative treatments available, risks involved with the study, and voluntarily agrees to participate by giving written informed consent.
9. provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
Refer to protocol for a complete list |
1. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2. Tener una concentración de ARN del VHC (≥10.000 UI/ml en sangre periférica) en el momento de la selección.
3. Presentar una infección crónica documentada por el VHC de GT1 o GT3 (sin datos de genotipo mixto o no tipificable)
4. Presentar recidiva documentada, definida como la no detección de ARN del VHC al final del tratamiento, pero con ARN del VHC cuantificable (≥ LIC) durante el seguimiento, tras el tratamiento con una de las siguientes pautas de antirretrovirales de acción directa (AAD), ya sea conforme a la dosis y duración aprobadas o por la finalización de un ensayo clínico:
GT1:
-SOF/LDV ± RBV
-GZR/EBR ± RBV
GT3:
-SOF + RBV
-SOF + PR
-SOF + DCV ± RBV
-SOF/LDV ± RBV
5. Estar, por lo demás, sano, conforme a lo determinado mediante los antecedentes médicos, exploración física, ECG y parámetros analíticos evaluados en el momento de la selección.
6. Disponer de una de las evaluaciones del estadio de la hepatopatía indicadas a continuación:
La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de las circunstancias siguientes:
-Biopsia hepática practicada en los 24 meses anteriores al día 1 de este estudio que indique ausencia de cirrosis.
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado ≤12,5 kPa.
-Puntuación obtenida en la prueba ®FibroSure (Fibrotest®) ≤0,48 e índice de aspartato aminotransferasa/plaquetas (APRI) ? 1 durante la selección.
La cirrosis compensada se define como cualquiera de las circunstancias siguientes:
-Biopsia hepática practicada antes del día 1 de este estudio que indique cirrosis (F4).
-Evaluación mediante Fibroscan realizada en los 12 meses anteriores al día 1 de este estudio con un resultado > 12,5 kPa.
-Evaluación mediante FibroSure® (Fibrotest®) realizada durante la selección con una puntuación > 0,75 e índice de aspartato aminotransferasa (AST)/plaquetas (APRI) > 2. Fórmula APRI: AST ÷ límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio para la AST x 100 ÷ {recuento de plaquetas÷100} (el cálculo del APRI será facilitado por el laboratorio central.)
7.Cumplir una de las condiciones siguientes:
a. El sujeto es un varón sin capacidad reproductiva, definido como todo aquel con azoospermia (ya sea por haberse sometido a vasectomía o por un trastorno médico subyacente).
b. El sujeto es una mujer sin capacidad reproductiva, definida como toda aquella que: (1) es posmenopáusica (es decir, ausencia de menstruación durante al menos 12 meses en mujeres de edad ≥45 años) y presenta una concentración documentada de folitropina (FSH) en el intervalo posmenopáusico antes del ensayo (en la selección), (2) se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección O (3) presenta un trastorno congénito o adquirido que impide la concepción.
c. El sujeto es una mujer o un varón con capacidad reproductiva que se compromete a evitar quedarse embarazada o a dejar embarazada a su pareja desde al menos dos semanas antes de administrar la primera dosis del fármaco del estudio y hasta seis meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio (o más tiempo cuando así lo establezca la normativa local), cumpliendo para ello alguna de las medidas siguientes: (1) practicar abstinencia† de relaciones heterosexuales O (2) utilizar (o hacer que su pareja utilice) al menos dos métodos anticonceptivos aceptables durante las relaciones heterosexuales.
8. Comprender los procedimientos del estudio, los tratamientos alternativos disponibles y los riesgos que entraña el estudio y aceptar voluntariamente participar otorgando su consentimiento informado por escrito.
9. Otorgar el consentimiento informado por escrito para el ensayo. Podrán otorgar también su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
Consulte el protocolo para la lista completa |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. is under the age of legal consent, is mentally or legally incapacitated, has significant emotional problems at the time of pre-study screening visit or expected during the conduct of the study or has a history of a clinically significant psychiatric disorder which, in the opinion of the investigator, would interfere with the study procedures .
2. has previously received a DAA containing regimen other than the permitted regimens listed in Inclusion Criterion nº4. Examples of exclusionary regimens include, but are not limited to:
-SOF + PR or SOF + RBV for GT1
-SIM + SOF ± RBV
-OBV/PTV/r and DSV ± RBV
3. did not complete their prior DAA therapy due to intolerance to the DAA regimen or who discontinued the DAA regimen for reasons other than virologic failure (e.g., non-compliance, lost to follow-up, withdrew consent).
NOTE: The trial is limited to those who have documented virologic relapse with a properly administered DAA regimen.
4. has evidence of decompensated liver disease manifested by the presence of or history of ascites, esophageal or gastric variceal bleeding, hepatic encephalopathy or other signs or symptoms of advanced liver disease.
5. For cirrhotics, subjects that are Child-Pugh Class B or C or who have a Pugh-Turcotte (CPT) score >6, must be excluded. NOTE: To calculate the Child-Pugh score, refer to the following website: http://www.mdcalc.com/child-pugh-score-for-cirrhosis-mortality.
6. is coinfected with hepatitis B virus (e.g. HBsAg positive).
7. For subjects with HIV, has a history of opportunistic infection in the preceding 6 months prior to screening. A list of these events may be found in Appendix B of the following document: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm
8. has a history of malignancy ≤5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer or carcinoma in situ; or is under evaluation for other active or suspected malignancy.
9. has cirrhosis and liver imaging within 6 months of Day 1 showing evidence of
hepatocellular carcinoma (HCC) or is under evaluation for HCC.
NOTE: If liver imaging within 6 months of Day 1 is not available, imaging is
required during screening.
10. is taking or plans to take any of the prohibited medications listed in the protocol or is taking herbal supplements, including but not limited to St. John´s Wort (Hypericum perforatum) from 2 weeks prior to Day 1 through 2 weeks after the study treatment period.
11. Is currently participating or has participated in a study with an investigational compound within 30 days of signing informed consent and is not willing to refrain from participating in another such study during the course of this study. (Subjects participating in MK-5172 Protocol 017 may be enrolled in this study, MK- 3682 Protocol 021).
12. has clinically-relevant drug or alcohol abuse within 12 months of screening
13. is a female and is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or donate eggs from at least 2 weeks prior to Day 1 through at least 6 months after last dose of study drug, or longer if dictated by local regulations, OR is a male subject who is expecting to donate sperm or planning to impregnate female partner(s) from at least two weeks prior to Day 1 through at least 6 months after last dose of study drug, or longer if dictated by local regulations.
NOTE: After randomization, those female subjects randomized to a regimen that
does not contain ribavirin should avoid conceiving or donating eggs and those male subjects randomized to a regimen that does not contain ribavirin should avoid impregnating a partner or donating sperm for at least 14 days after taking the last dose of study drug.
14. is a male whose female partner(s) is/are pregnant.
Refer to protocol for a complete list of exclusion criteria |
1. No tienen la edad de consentimiento legal, están incapacitados mental o legalmente, presentan problemas emocionales importantes en el momento de la visita de selección previa al estudio o pueden tenerlos previsiblemente durante la realización del estudio, o tienen antecedentes de un trastorno psiquiátrico clínicamente importante que, en opinión del investigador, podría interferir en los procedimientos del estudio.
2. Han recibido previamente un tratamiento AAD distinto de los permitidos e indicados en el criterio de inclusión n.º 4. Algunos ejemplos de tratamiento que serán motivo de exclusión son, entre otros, los siguientes:
-SOF + PR o SOF + RBV para tratar el GT1.
-SIM + SOF ± RBV.
-OBV/PTV/r y DSV ± RBV.
3. No completaron el tratamiento AAD previo por intolerancia del tratamiento AAD o no han tenido respuesta al tratamiento AAD por motivos distintos de la recidiva (por ejemplo, recaída virológica, rebote o falta de respuesta, incumplimiento, pérdida para el seguimiento, retirada del consentimiento).
NOTA: El ensayo se encuentra limitado a sujetos con recidiva después del tratamiento con una pauta AAD correctamente administrada.
4. Presentan indicios de hepatopatía descompensada, manifestada por la presencia o los antecedentes de ascitis, hemorragia por varices esofágicas o gástricas, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de hepatopatía avanzada.
5. For cirrhotics, subjects that are Child-Pugh Class B or C or who have a Pugh-Turcotte (CPT) score >6, must be excluded. NOTE: To calculate the Child-Pugh score, refer to the following website: http://www.mdcalc.com/child-pugh-score-for-cirrhosismortality.
6. Presentan una infección simultánea por el virus de la hepatitis B (por ejemplo, HBsAg positivo).
7. En los sujetos infectados por el VIH, antecedentes de infección oportunista en los 6 meses anteriores a la selección. Se puede consultar una lista de estos episodios en el apéndice B del siguiente documento: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm.
8. Tienen antecedentes de neoplasias malignas ≤5 años antes de firmar el consentimiento informado, salvo carcinoma basocelular o espinocelular de piel o cáncer in situ de cuello uterino debidamente tratado o carcinoma in situ, o se encuentran en evaluación por otra neoplasia maligna activa o presunta.
9. Presentan cirrosis y cuentan con estudios de imagen realizados en los 6 meses previos al día 1 con datos de carcinoma hepatocelular (CHC) o se encuentran en evaluación por CHC.
NOTA: Cuando no se disponga de un estudio de imagen del hígado realizado en los 6 meses previos al día 1, tendrá que realizarse uno durante la selección.
10. Están tomando o tienen previsto tomar alguno de los medicamentos prohibidos indicados en este protocolo o están tomando suplementos de herbolario, como por ejemplo hipérico (Hypericum perforatum), desde 2 semanas antes del día 1 hasta 2 semanas después del período de tratamiento del estudio.
11. Están participando o han participado en un estudio sobre un compuesto experimental en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado y no están dispuestos a abstenerse de participar en otro estudio durante el transcurso de este estudio. (Los sujetos que estén participando en el protocolo 017 de MK-5172 podrán participar en este estudio, el protocolo 021 de MK-3682).
12. Presentan un consumo excesivo y clínicamente importante de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la selección.
13. El sujeto es una mujer embarazada o en período de lactancia o tiene previsto concebir o donar óvulos desde al menos 2 semanas antes del día 1 hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o más tiempo cuando así lo establezca la normativa local, O es un varón que tiene previsto donar semen o dejar embarazada a su pareja desde al menos dos semanas antes del día 1 hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o más tiempo cuando así lo establezca la normativa local.
NOTA: Después de la aleatorización, las mujeres aleatorizadas a recibir una pauta que no contenga ribavirina deberán evitar quedarse embarazadas o donar óvulos y los varones aleatorizados a recibir una pauta que no contenga ribavirina deberán evitar dejar embarazada a su pareja y donar semen durante al menos 14 días después de tomar la última dosis del fármaco del estudio.
14. Son varones y su pareja está embarazada.
Consulte el protocolo para la lista completa |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Proportion of subjects achieving SVR12. |
| La proporción de sujetos que logren una RVS12 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after the end of treatment |
| 12 semanas después de concluir el tratamiento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) The proportion of subjects achieving SVR4
2) The proportion of subjects achieving SVR24.
3) The proportion of subjects who develop HIV-1 virologic failure during protocol therapy for HIV co-infected population;
4) Change from baseline in CD4+ T-cell counts for HIV co-infected population. |
1) La proporción de sujetos que logren una RVS4
2) La proporción de sujetos que logren una RVS24
3) 2La proporción de sujetos que desarrollen fracaso virológico del VIH 1 durante el tratamiento por protocolo de la población coinfectada por el VIH
4) La variación del recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basal en la población coinfectada por el VIH |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) 4 weeks after the end of treatment 2) 24 weeks after the end of treatment
2) 2) 24 weeks after the end of treatment |
1) 4 semanas después de concluir el tratamiento.
2) 24 semanas después de concluir el tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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