E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Giant Cell Arteritis (GCA) |
Arteritis de células gigantes (ACG) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Giant cell arteritis (GCA) is a condition in which medium and large arteries, usually in the head and neck, become inflamed. |
Arteritis de células gigantes (ACG) es una condición en la cual las arterias medianas y grandes, por lo general en la cabeza y el cuello, se inflaman. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To investigate the efficacy of sirukumab (100 mg q2w for 12 months) as compared to placebo, each administered in addition to a 6-month prednisone treatment regimen |
Investigar la eficacia de sirukumab (100 mg cada 2 semanas durante 12 meses) en comparación con placebo, ambos añadidos a un tratamiento con prednisona de 6 meses. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess cumulative prednisone doses in subjects treated with sirukumab plus prednisone as compared to placebo plus prednisone 2. To investigate the efficacy of Sirukumab (100 mg q2w for 12 months) with 3-month prednisone treatment versus placebo with a 6-month prednisone treatment 3. To investigate the efficacy of sirukumab (100 mg q2w for 12 months) with a 6-month prednisone treatment as compared to placebo with a 12-month prednisone treatment 4. To investigate the efficacy of sirukumab (100 mg q2w for 12 months) with a 3-month prednisone treatment versus placebo with a 12-month prednisone treatment 5. To investigate the efficacy of sirukumab (50 mg q4w for 12 months) as compared to placebo, each administered in addition to a 6-month prednisone treatment 6. To investigate the efficacy of Sirukumab (50 mg q4w for 12 months) with a 6-month prednisone treatment as compared to placebo with a 12-month prednisone treatment |
1. Evaluar las dosis acumuladas de prednisona en pacientes tratados con sirukumab más prednisona, en comparación con placebo más prednisona. 2. Investigar la eficacia de sirukumab (100 mg/2 semanas en 12 meses) administrado con prednisona en 3 meses, en comparación con placebo administrado con prednisona en 6 meses. 3. Investigar la eficacia de sirukumab (100 mg/2 semanas en 12 meses) administrado con prednisona en 6 meses, en comparación con placebo administrado con prednisona en 12 meses. 4. Investigar la eficacia de sirukumab (100 mg/2 semanas en 12 meses) administrado con prednisona en 3 meses, en comparación con placebo administrado con prednisona en 12 meses. 5. Investigar la eficacia de sirukumab (50 mg/4 semanas en 12 meses) en comparación con placebo, ambos añadidos a prednisona en 6 meses. 6. Investigar la eficacia de sirukumab (50 mg/4 semanas en 12 meses) administrado con prednisona en 6 meses, en comparación con placebo administrado con prednisona en 12 meses. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Diagnosis of GCA defined by the following Revised GCA Diagnosis Criteria: Age > = 50 years. History of ESR > = 50 mm/hour or CRP > = 2.45 mg/dL. Presence of at least one of the following: Unequivocal cranial symptoms of GCA (new onset localized headache, scalp or temporal artery tenderness, ischemia-related vision loss, or otherwise unexplained mouth or jaw pain upon mastication). Unequivocal symptoms of PMR, defined as shoulder and/or hip girdle pain associated with inflammatory stiffness. Presence of at least one of the following: Temporal artery biopsy revealing features of GCA. Evidence of large-vessel vasculitis by angiography or cross-sectional imaging, including but not limited to magnetic resonance angiography (MRA), computed tomography angiography (CTA), positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) or evidence of large-vessel or temporal artery vasculitis by ultrasound (US). 2.Active GCA within 6 weeks of Randomization (Baseline) where active disease is defined by an ESR > = 30 mm/hr or CRP > = 1 mg/dL AND the presence of at least one of the following: Unequivocal cranial symptoms of GCA (new onset localized headache, scalp or temporal artery tenderness, ischemia-related vision loss [permanent vision loss due to AION, amaurosis fugax, episodic blurry vision], diplopia, or otherwise unexplained mouth or jaw pain upon mastication [i.e., jaw claudication]). Unequivocal symptoms of PMR, defined as shoulder and/or hip girdle pain associated with inflammatory stiffness. Other features judged by the clinician investigator to be consistent with GCA or PMR flares (i.e., new or worsened extremity claudication, fever of unknown origin). 3.At screening, receiving or able to receive prednisone 20-60mg/day for the treatment of active GCA. 4.Clinically stable GCA disease at baseline such that the subject is able to safely participate in the blinded prednisone taper regimen in the opinion of the investigator. 5.Practicing acceptable methods of birth control if a female of child-bearing potential. 6.No evidence of active or latent infection with Mycobacterium tuberculosis (TB), as defined by all of the following: No history of active or latent TB infection. A negative diagnostic TB test at Screening defined as: A negative QuantiFERON Gold test or T-spot test (performed locally) (NB: 2 successive indeterminate QuantiFERON tests will be considered as a positive result). OR If QuantiFERON gold or T-spot test is not approved or registered in country of participation, then a negative tuberculin skin test (TST) reaction as per local guidelines is required (it is strongly recommended that patients with a history of BCG vaccination be tested with QuantiFERON gold test). Chest radiograph (both posterior-anterior and lateral views), taken within 12 weeks prior to baseline or at Screening, and read locally by a qualified radiologist, with no evidence of current active or previous inactive pulmonary tuberculosis. NB: If there has been recent close contact with persons who have active TB prior to study enrolment the subject will be referred to a TB physician to undergo additional evaluation. |
Un paciente será apto para la inclusión en este estudio solo si cumple todos los criterios siguientes: 1. Diagnóstico de ACG definido por los siguientes criterios diagnósticos de ACG revisados: Edad > = 50 años. Antecedentes de VSG > = 50 mm/h o PCR > = 2,45 mg/dl. Presencia de al menos una de las siguientes condiciones: - Síntomas craneales inequívocos de ACG (cefalea localizada de comienzo reciente, hipersensibilidad del cuero cabelludo o de la arteria temporal, pérdida de visión por isquemia o dolor mandibular o bucal durante la masticación sin otra causa aparente). - Síntomas inequívocos de PMR, definidos como dolor en cintura pélvica y/o hombros, asociado a rigidez inflamatoria. Presencia de al menos una de las siguientes condiciones: - Biopsia de la arteria temporal que ponga de manifiesto signos de ACG. - Signos indicativos de vasculitis de grandes vasos por angiografía o tomografía computarizada, entre otras, angiografía por resonancia magnética (ARM), angiografía por tomografía computarizada (ATC), tomografía por emisión de positrones asociada a tomografía computarizada (PET-TAC) o signos indicativos de vasculitis de grandes vasos o de la arteria temporal mediante ecografía (ECO). 2. ACG activa en las 6 semanas previas a la aleatorización (momento basal); se define enfermedad activa como una VSG >= 30 mm/h o PCR >= 1 mg/dl Y la presencia de al menos una de las siguientes condiciones: Síntomas craneales inequívocos de ACG (cefalea localizada de comienzo reciente, hipersensibilidad del cuero cabelludo o de la arteria temporal, pérdida de visión por isquemia [pérdida permanente de visión debido a una NOIA, amaurosis fugaz, visión borrosa episódica], diplopía o dolor mandibular o bucal durante la masticación [claudicación mandibular] sin otra causa aparente). Síntomas inequívocos de PMR, definidos como dolor en cintura pélvica y/o hombros, asociado a rigidez inflamatoria. Otras manifestaciones que el investigador médico considere indicativas de brotes de ACG o PMR (es decir, aparición o empeoramiento de claudicación de las extremidades, fiebre idiopática). 3. En la selección, estar recibiendo, o poder recibir, entre 20 y 60 mg/día de prednisona para el tratamiento de la ACG. 4. ACG clínicamente estable en el momento basal, de modo que, en opinión del investigador, el paciente pueda participar de forma segura en el programa de reducción gradual de prednisona con enmascaramiento. 5. Utilización de métodos anticonceptivos aceptables, en el caso de las mujeres con capacidad de concebir. 6. Sin signos de infección latente o activa por Mycobacterium tuberculosis (TB), definida por todas las condiciones siguientes: a. Sin antecedentes de infección por TB latente o activa. b. Prueba diagnóstica de infección por TB negativa en la selección, que se define de la siguiente manera: Resultado negativo en la prueba QuantiFERON-TB Gold o T-spot (realizada a nivel local) (N.B.: 2 resultados indeterminados consecutivos en las pruebas QuantiFERON se considerarán un resultado positivo). O Si las pruebas QuantiFERON-TB Gold o T-spot no están aprobadas o registradas en el país participante, se requiere una reacción negativa en la prueba cutánea de la tuberculina (PCT) conforme a las directrices locales (se recomienda encarecidamente que se realice el análisis con QuantiFERON-TB Gold a los pacientes con antecedentes de vacuna BCG). c. Radiografía torácica (vistas posteroanterior y lateral) en las 12 semanas previas al momento basal o en la selección y lectura a nivel local por un radiólogo cualificado, sin signos de tuberculosis pulmonar en curso y activa, o anterior e inactiva. N.B.: Si ha habido contacto cercano reciente con personas con TB activa antes de la inscripción en el estudio, el paciente será remitido a un neumólogo para evaluación adicional. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject will not be eligible for inclusion in this study if any of the following criteria apply: 1. Are pregnant or breastfeeding. 2. Recent (within the past 12 weeks) or planned major surgery that would impact on study procedures or assessments. 3. Organ transplantation recipients (except corneas within 3 months prior to baseline visit). 4. Had prior treatment with any of the following: Systemic immunosuppressives, including azathioprine, oral cyclosporine A,tacrolimus, mycophenolate mofetil, leflunomide, oral or parenteral gold, and IL-1ra (anakinra) within 4 weeks of baseline. Biologic agents targeted at reducing TNF (including but not limited to infliximab, golimumab, certolizumab pegol, etanercept, yisaipu, and adalimumab)within 2-8 weeks of baseline, depending on the agent*. Any prior use of tocilizumab or other anti-IL-6 agents. B-cell depleting agents (eg, rituximab) within 12 months prior to baseline or longer if B cell counts have not returned to normal range or baseline levels Cytotoxic drugs such as cyclophosphamide, chlorambucil, nitrogen mustard, or other alkylating agents within 4 weeks of baseline. Abatacept within 8 weeks of baseline. Tofacitinib within 4 weeks of baseline. Methotrexate use within 2 weeks of baseline. Methylprednisolone > 100 mg/day IV (or equivalent) within 8 weeks of baseline. 5. History of severe allergic reactions to monoclonal antibodies, human proteins, or excipients. 6. Evidence of serious concomitant disease, which in the opinion of the investigator makes them unsuitable for participation in the study. 7. Major ischemic event, unrelated to giant cell arteritis, within 12 weeks of screening. 8. Marked baseline prolongation of QTc interval > = 450 msec (QTcB or QTcF), history of Torsade de Pointes, family history of long QT syndrome, history of second or third degree heart block. 9. Current liver disease that could interfere with the trial as determined by the physician investigator. 10. History of or current active diverticulitis, inflammatory bowel disease, or other symptomatic GI tract condition that might predispose to bowel perforation. 11. History of known demyelinating diseases such as multiple sclerosis or optic neuritis. 12. Active infections, or history of recurrent infections or have required management of acute or chronic infections, as follows: Currently on any suppressive therapy for a chronic infection (such as tuberculosis, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster and atypical mycobacteria, History or suspicion of chronic infection (e.g joint infection). OR Hospitalization for treatment of infection within 60 days of the baseline visit. OR Use of parenteral (IV or IM) antimicrobials (antibacterials, antivirals, antifungals, or antiparasitic agents) within 60 days of baseline or oral antimicrobials within 30 days of baseline. 13.Primary or secondary immunodeficiency. 14.HIV infection (positive serology for HIV antibody), hepatitis C (positive serology for hepatitis C antibody)**. 15.Hepatitis B infection (positive test results for hepatitis B surface antigen or hepatitis B core antibody). 16.Active malignancy or history of malignancy within previous 5 years (except basal and squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix uteri that has been excised and cured). 17.Laboratory abnormalities: AST or ALT >2.0 × upper limit of normal (ULN). Total bilirubin >ULN with the exception of Gilberts disease. Platelet count <140 × 109/L. Hemoglobin <8.5 g/dL. WBC count <3.5 × 109/L. ANC <2 × 109/L. ALC <0.5 × 109/L. Serum creatinine > = 2.0 mg/dL (SI: positive > = 177 micromol/L). 18. Has received, or is expected to receive, any live virus or bacterial vaccination within 3 months before the first administration of study drug, during the study, or within 4 months after the last administration of study drug. 19. Any other autoimmune disease (such as SLE, RA, inflammatory arthritis, other vasculitides, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis or other similar systemic connective tissue diseases). 20. Uncontrolled psychiatric or emotional disorder, drug abuse, alcohol abuse within past 3 years. *Please refer to the Study Procedures Manual (SPM) for guidance. ** If seropositive, consultation with a physician with expertise in the treatment of HIV or hepatitis C virus infection is recommended. |
Un paciente no será apto para la inclusión en este estudio si cumple alguno de los criterios siguientes: 1. Está embarazada o en período de lactancia. 2. Cirugía mayor reciente (en las últimas 12 semanas) o programada que afecte al estudio. 3. Receptores de trasplantes de órganos (excepto córneas en los 3 meses anteriores a la visita basal). 4. Tratamiento previo con alguno de los siguientes fármacos: Inmunosupresores sistémicos, en las 4 semanas anteriores al momento basal. Agentes biológicos dirigidos a la reducción del TNF entre las 2 y 8 semanas anteriores al momento basal, dependiendo del agente*. Tocilizumab u otros agentes anti-IL-6. Fármacos contra linfocitos B (p. ej., rituximab) en los 12 meses anteriores al momento basal, o más, si los recuentos de linfocitos B no han regresado a los valores normales o iniciales. Fármacos citotóxicos en las 4 semanas anteriores al momento basal. Abatacept en las 8 semanas anteriores al momento basal. Tofacitinib en las 4 semanas anteriores al momento basal. Metotrexato en las 2 semanas anteriores al momento basal. Metilprednisolona > 100 mg/día i.v. (o equivalente) en las 8 semanas anteriores al momento basal. 5. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a anticuerpos monoclonales, proteínas humanas o excipientes. 6. Signos de enfermedad concomitante grave. 7. Acontecimiento isquémico mayor no relacionado con la arteritis de células gigantes, en las 12 semanas anteriores a la selección. 8. Prolongación notable del intervalo QTc en el momento basal > = 450 ms (QTcB o QTcF), antecedentes de Torsade de Pointes, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o antecedentes de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado. 9. Hepatopatía en curso que podría interferir en el ensayo. 10. Diverticulitis activa en curso o antecedentes de esta, enfermedad inflamatoria intestinal u otra enfermedad sintomática del tubo digestivo que podría predisponer a una perforación intestinal. 11. Antecedentes de enfermedades desmielinizantes conocidas, como esclerosis múltiple o neuritis óptica. 12. Infecciones activas o antecedentes de infecciones recurrentes o necesidad de tratamiento de infecciones crónicas o agudas, de la siguiente manera: Recibiendo actualmente algún tratamiento supresor para una infección crónica (como tuberculosis o infección por pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zóster y micobacterias atípicas). Antecedentes o sospecha de infección crónica (p. ej., infección articular). O Hospitalización para el tratamiento de una infección en los 60 días anteriores a la visita basal O Uso de antimicrobianos (antibióticos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios) por vía parenteral (i.v. o i.m.) en los 60 días anteriores al momento basal o antimicrobianos por vía oral en los 30 días anteriores al momento basal. 13. Inmunodeficiencia primaria o secundaria. 14. Infección por VIH (serología positiva para anticuerpos contra el VIH), hepatitis C (serología positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C)**. 15. Infección por el virus de la hepatitis B (resultados positivos en el análisis de detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B). 16. Neoplasia maligna activa o antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores (excepto carcinoma basocelular y espinocelular o carcinoma in situ del cuello uterino, resecados y curados). 17. Anomalías de laboratorio: ALT o AST > 2,0 x límite superior de la normalidad (LSN). Bilirrubina total > LSN, excepto enfermedad de Gilbert. Recuento de plaquetas < 140 x 109/l. Hemoglobina < 8,5 g/dl. Recuento de leucocitos < 3,5 x 109/l. RAN < 2 x 109/l. RAL < 0,5 x 109/l. Creatinina sérica > = 2,0 mg/dl (SI: positivo > = 177 µmol/l). 18. Haber recibido, o tener previsto recibir, cualquier vacuna atenuada antibacteriana o antivírica en los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, durante el estudio o en los 4 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio. 19. Alguna otra enfermedad autoinmune (como LES, AR, artritis, otras vasculitis, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis u otras enfermedades sistémicas similares del tejido conjuntivo). 20. Trastorno emocional o psiquiátrico no controlado, abuso de sustancias o abuso de alcohol en los últimos 3 años. *Consúltense las directrices en el Manual de procedimientos del estudio (MPE). **Si es seropositivo, se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH o virus de la hepatitis C. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
?Proportion of subjects in sustained remission at Week 52 |
Proporción de pacientes en remisión mantenida en la semana 52 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A: 52-week double blind treatment phase Median and cumulative prednisone dose over time Proportion of subjects in sustained remission at Week 52 Proportion of subjects in remission over time Time to first GCA flare after clinical remission Number of disease flares per patient over time Proportion of subjects requiring hospitalizations for disease flare and number of hospitalizations for disease flare Incidence of adverse events and serious adverse events, incidence of corticosteroid-related adverse events, changes in vital signs, hematology and clinical chemistry parameters Patient reported outcomes including SF-36v2, EQ-5D (3L), FACITFatigue, Pain VAS, Steroid Impact PRO, HAQ-DI, PGIC Change from baseline in ESR over time Change from baseline in serum CRP over time Serum concentrations of sirukumab Serum anti-sirukumab antibodies Change from baseline in IFN-y and IL-17A Change from baseline in serum markers of bone formation/resorption: CTX1/P1NP Correlation of genetic markers with the safety and efficacy response to sirukumab |
Parte A: fase de 52 semanas de tratamiento enmascarado Dosis media y acumulada de prednisona a lo largo del tiempo. Proporción de pacientes en remisión mantenida en la semana 52. Proporción de pacientes en remisión a lo largo del tiempo. Tiempo hasta el primer brote de ACG tras la remisión clínica. Número de brotes de la enfermedad por paciente a lo largo del tiempo. Proporción de pacientes que necesitan hospitalización por un brote de la enfermedad y número de hospitalizaciones por brote. Incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, incidencia de acontecimientos adversos relacionados con los corticoesteroides y cambios en las constantes vitales y los parámetros de hematología y bioquímica clínica. Resultados comunicados por el paciente incluyendo: SF-36 v2, EQ-5D (3L), FACIT-fatiga, EVA del dolor, RCP del impacto de los corticoesteroides, HAQ-DI y PGIC. Cambio en la VSG desde el valor basal a lo largo del tiempo. Cambio en la PCR sérica desde el valor basal a lo largo del tiempo. Concentraciones séricas de sirukumab. Anticuerpos anti-sirukumab en suero. Cambio desde el valor basal en IFN-y e IL-17A. Cambio desde el valor basal en marcadores séricos de la formación/reabsorción ósea: CTX1/P1NP. Correlación de marcadores genéticos con la respuesta a sirukumab en términos de seguridad y eficacia |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week -6, 0, 2, 4, then every 4 weeks to week 52 |
Semana -6, 0, 2, 4, luego cada 4 semanas hasta la semana 52 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Bulgaria |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
New Zealand |
Poland |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
La Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |