| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Partial-onset epilepsy |
| Epilepsia de crisis de inicio parcial |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Epilepsy is a condition that affects the brain and causes repeated seizures, also known as fits. Partial-onset epilepsy begins in one area of the brain. |
| La epilepsia es una enfermedad que afecta al cerebro y provoca crisis repetidas, también conocidas como ataques. La epilepsia de crisis parcial empieza en una área del cerebro. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective is to evaluate the safety and pharmacokinetics of YKP3089
and concomitant AEDs when administered as adjunctive therapy for the
treatment of partial seizures. The evaluations will include:
1. Phenytoin-YKP3089 interaction
2. Phenobarbital-YKP3089 interaction
3. Long term safety of YKP3089 as adjunctive therapy in partial
onset seizures
4. Population pharmacokinetics of YKP3089 and concomitant AEDs. |
El objetivo es evaluar la seguridad y la farmacocinética de YKP3089 y de la medicación AE concomitante cuando se administra como tratamiento complementario para las crisis parciales. Las evaluaciones comprenderán:
1. Interacción fenitoína-YKP3089
2. Interacción fenobarbital-YKP3089
3. Seguridad a largo plazo de YKP3089 como tratamiento complementario en pacientes con crisis de inicio parcial
4. Farmacocinética poblacional de YKP3089 y de los fármacos AE concomitantes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy all of the following criteria to be enrolled in the study:
1. Male or female and greater than or equal to 18 years of age at the time of signing the informed consent. The upper age limit is 70 years inclusive.
2. Weight at least 30 kg
3. Written informed consent signed by the subject or legal guardian prior to entering the study in accordance with the ICH GCP guidelines. If the written informed consent is provided by the legal guardian because the subject is unable to do so, a written or verbal assent from the subject must also be obtained. In Germany, only the subject may sign the informed consent form in accordance with ICH guidelines.
4. A diagnosis of partial epilepsy according to the International League Against Epilepsy's Classification of Epileptic Seizures. Diagnosis should have been established by clinical history and an electroencephalogram (EEG) that is consistent with localization related epilepsy; normal interictal EEGs will be allowed provided that the subject meets the other diagnosis criterion (ie, clinical history).
5. Have uncontrolled partial seizures and require additional AED therapy despite having been treated with at least one AED within approximately the last 2 years.
6. Currently on stable antiepileptic treatment regimen:
a) Subject must have been receiving stable doses of 1 to 3 AEDs for at least 3 weeks prior to Visit 2
b) Vagal nerve stimulator (VNS) will not be counted as an AED; however, the parameters must remain stable for at least 4 weeks prior to baseline. The VNS must have been implanted at least 5 months prior to Visit 1.
c) Benzodiazepines taken at least once per week during the 1 month prior to Visit 1 for epilepsy, or for anxiety or sleep disorder, will be counted as 1 AED and must be continued unchanged throughout the study. Therefore only a maximum of 2 additional
approved AEDs will be allowed.
7. Computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scan performed within the past 10 years that ruled out a progressive cause of epilepsy. If a CT or MRI has not been performed within the past 10 years, one must be performed prior to randomization.
8. Ability to reach subject by telephone.
9. Use of an acceptable form of birth control by female subjects of childbearing potential (see Section 7.5).
Any potential exception to inclusion criteria allowing de minimis (clinically trivial and meaningless) variations must be approved by the medical monitor. |
Para poder participar en el estudio, los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes:
1. Varones o mujeres con una edad mínima de 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado. El límite superior de edad es de 70 años inclusive.
2. Peso mínimo de 30 kg.
3. Firma del consentimiento informado por el sujeto o su representante legal antes de ingresar en el estudio, de conformidad con las normas de BPC de la ICH. Si el consentimiento informado por escrito lo da el tutor legal porque el sujeto no puede hacerlo, deberá obtenerse también el asentimiento escrito o verbal del sujeto. En Alemania, el sujeto es el único que puede firmar el consentimiento informado de conformidad con las normas de la ICH.
4. Diagnóstico de epilepsia parcial según la clasificación de las crisis epilépticas de la Liga Internacional contra la Epilepsia. El diagnóstico se debe haber establecido por la historia clínica y un electroencefalograma (EEG) que indique epilepsia relacionada con la localización; se permitirán EEG interictales normales siempre que el paciente cumpla el otro criterio diagnóstico (es decir, historia clínica).
5. Presencia de crisis parciales no controladas y necesidad de tratamiento AE adicional pese a recibir tratamiento al menos con un AE en los 2 últimos años aproximadamente.
6. Tratamiento con una pauta posológica estable de un antiepiléptico:
a) el paciente tiene que haber recibido dosis estables de 1 a 3 AE al menos en las 3 semanas que preceden a la visita 2.
b) Los estimuladores del nervio vago (ENV) no se consideran AE; sin embargo, los parámetros deben permanecer estabilizados desde al menos 4 semanas antes de la visita inicial. El ENV tiene que haberse implantado al menos 5 meses antes de la visita 1.
c) Las benzodiazepinas administradas al menos una vez por semana durante el mes que precede a la visita 1 para tratar la epilepsia, la ansiedad o un trastorno del sueño, se contabilizarán como 1 AE y deberán mantenerse sin modificaciones durante todo el estudio. Por tanto, se autorizan como máximo 2 AE permitidos adicionales.
7. Una exploración de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) practicada en los últimos 10 años que haya descartado una causa progresiva de la epilepsia. Si no se ha practicado ninguna exploración de TC o RM en los últimos 10 años, se practicará una antes de la aleatorización.
8. Posibilidad de localizar telefónicamente al sujeto.
9. Uso de un método anticonceptivo aceptable, en el caso de las mujeres con capacidad de concebir (véase el apartado 7.5).
Cualquier posible excepción a los criterios de inclusión que admita variaciones de minimis (sin relevancia ni significación clínica) deberá ser aprobada por el monitor médico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be excluded from participating in the study:
1. History of serious systemic disease, including hepatic insufficiency, renal insufficiency, a malignant neoplasm, any disorder in which prognosis for survival is less than 3 months, or any disorder which in the judgment of the investigator will place the subject at excessive risk by participation in a controlled trial
2. Subjects taking phenytoin must not be taking phenobarbital or primidone; subjects taking phenobarbital must not be taking phenytoin or primidone
3. Subjects taking concomitant AEDs other than phenytoin or phenobarbital, must not be taking phenytoin or phenobarbital or primidone
4. Subjects with clinical evidence of phenytoin or phenobarbital toxicity
5. A history of nonepileptic or psychogenic seizures
6. Presence of only nonmotor simple partial seizures or primary generalized epilepsies
7. Presence or previous history of Lennox-Gastaut syndrome
8. Scheduled epilepsy surgery within 8 months after Visit 1
9. Subjects implanted with or planning to have implantation of deep brain stimulator
10. Pregnancy or lactation
11. Any clinically significant laboratory abnormality that in the opinion of the investigator would exclude the subject from the study
12. Evidence of significant active hepatic disease. Stable elevations of liver enzymes, alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) due to concomitant medication(s) will be allowed if they are less than 3 times the upper limit of normal (ULN)
13. An active CNS infection, demyelinating disease, degenerative neurologic disease, or any CNS disease deemed to be progressive during the course of the study that may confound the interpretation of the study results
14. Any clinically significant psychiatric illness, psychological, or behavioral problems that, in the opinion of the investigator, would interfere with the subject?s ability to participate in the study
15. Presence of psychotic disorders and/or unstable recurrent affective disorders evident by use of antipsychotics; presence or recent history (within 6 months) of major depressive episode
16. History of alcoholism, drug abuse, or drug addiction within the past 2 years
17. Current use of felbamate with less than 18 months of continuous exposure
18. Current or recent (within the past year) use of vigabatrin or ezogabine. Subjects with a prior history of treatment with vigabatrin must have documentation showing no evidence of a vigabatrin associated clinically significant abnormality in a visual perimetry test. Subjects with a prior history of treatment with ezogabine should have no evidence of retinal abnormalities with funduscopic features similar to those seen in retinal pigment dystrophies.
19. History of status epilepticus within 3 months of Visit 1
20. History of any serious drug-induced hypersensitivity reaction (including but not limited to Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) or any drug-related rash requiring hospitalization
21. History of AED-associated rash that involved conjunctiva or mucosae or more than one maculopapular rash that required discontinuation
22. Screening laboratory investigation demonstrates abnormal renal function
23. Absolute neutrophil count less than 1500/microL
24. Clinical or ECG evidence of serious cardiac disease, including ischemic heart disease,
uncontrolled heart failure, and major arrhythmias, or relevant replicated changes in QT
intervals (QTcF less than 340 msec or greater than 450 msec in males and greater than 470 msec in females)
25. Platelet counts lower than 80,000/microL in subjects treated with VPA
26. A "yes" answer to Question 1 or 2 of the C-SSRS (Baseline/Screening version) Ideation Section in the past 6 months or a "yes" answer to any of the Suicidal Behavior Questions in the past 2 years.
27. More than 1 lifetime suicide attempt
28. Participation in any other trials involving an investigational product or device within 30 days of screening (or longer, as required by local regulations)
29. Current use of any of the following medications: clopidogrel, fluvoxamine, amitriptyline, clomipramine, bupropion, methadone, ifosfamide, cyclophosphamide, efavirenz, fosphenytoin, ethotoin, mephenytoin, or natural progesterone (within 1 month of Visit 1)
30. History of positive antibody/antigen test for hepatitis B, hepatitis C, or HIV
31. Presence of congenital short QT syndrome
32. A history of previous exposure to YKP3089
Any potential exception to exclusion criteria allowing de minimis (clinically trivial and meaningless) variations must be approved by the medical monitor. |
Se excluirá:
1. Antecedentes de enfermedad sistémica grave o cualquier trastorno que, a criterio del investigador, haga que la participación en un ensayo controlado suponga un riesgo excesivo para el sujeto.
2. Los pacientes que tomen fenitoína no podrán tomar fenobarbital ni primidona; los pacientes que tomen fenobarbital no podrán tomar fenitoína ni primidona.
3. Los pacientes que tomen otros AE concomitantes distintos de la fenitoína o el fenobarbital no podrán tomar fenitoína ni fenobarbital ni primidona.
4. Pacientes con manifestaciones clínicas de toxicidad causada por la fenitoína o el fenobarbital.
5. Antecedentes de crisis no epilépticas o psicógenas.
6. Presencia de solo crisis parciales simples no motoras o de epilepsia primaria generalizada.
7. Presencia o antecedentes del síndrome de Lennox-Gastaut.
8. Programación de cirugía de la epilepsia en los 8 meses siguientes a la visita 1.
9. Pacientes que tengan implantado o en los que esté previsto implantar un estimulador cerebral profundo.
10. Embarazo o lactancia.
11. Cualquier anomalía analítica de importancia clínica que, a criterio del investigador, excluya al paciente del estudio.
12. Signos de hepatopatía activa significativa. Se permitirá un aumento estable de las enzimas hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) debido a medicamentos concomitantes si es inferior a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
13. Presencia de una infección activa del SNC, enfermedad desmielinizante, afección neurológica degenerativa o cualquier trastorno del SNC que se prevea progresivo en el transcurso del estudio y pueda generar confusión en la interpretación de los resultados.
14. Cualquier enfermedad psiquiátrica de importancia clínica o trastorno psicológico o del comportamiento que, a criterio del investigador, menoscabe la capacidad del paciente para participar en el estudio.
15. Presencia de trastornos psicóticos o de trastornos afectivos recurrentes e inestables que se revela por el uso de antipsicóticos; presencia o antecedentes recientes (en los últimos 6 meses) de un episodio de depresión mayor.
16. Antecedentes de alcoholismo, abuso de fármacos o drogodependencia en los dos últimos años.
17. Uso actual de felbamato con menos de 18 meses de exposición ininterrumpida.
18. Uso actual o reciente (en el último año) de vigabatrina o ezogabina. Los pacientes que tengan antecedentes de tratamiento con vigabatrina deberán aportar documentación que demuestre la ausencia de anomalías de importancia clínica asociadas a vigabatrina en una prueba de perimetría visual. Los pacientes que tengan antecedentes de tratamiento con ezogabina no deben presentar en un examen de fondo de ojo signos de anomalías retinianas afines a los que se observan en las distrofias pigmentarias de la retina.
19. Antecedentes de estado epiléptico en los 3 meses que preceden a la visita 1.
20. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave inducida por fármacos o cualquier exantema relacionado con fármacos que requiera hospitalización.
21. Antecedentes de exantema asociado a fármacos AE con afección de la conjuntiva o mucosas, o más de un exantema maculopapuloso que haya obligado a suspender el tratamiento.
22. Alteración de la función renal demostrada en los análisis clínicos de selección.
23. Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1500/µl.
24. Signos y síntomas electrocardiográficos o clínicos de enfermedades cardíacas graves, entre ellas cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca no controlada y arritmias importantes, o alteraciones relevantes y repetidas del intervalo QT (QTcF inferior a 340 ms o superior a 450 ms en los varones y superior a 470 ms en las mujeres).
25. Recuento de plaquetas inferior a 80.000/µl en pacientes tratados con VPA.
26. Una respuesta afirmativa a las preguntas 1 o 2 del apartado Ideas de suicidio del C-SSRS (versión inicial/selección) en los últimos 6 meses o una respuesta afirmativa a cualquier pregunta del apartado Conducta suicida en los últimos 2 años.
27. Más de un intento de suicidio a lo largo de la vida.
28. Participación en otro ensayo de un dispositivo o producto en investigación en los 30 días que preceden a la selección (o en un plazo mayor si lo exige la normativa local).
29. Tratamiento actual con alguno de los medicamentos siguientes: clopidogrel, fluvoxamina, amitriptilina, clomipramina, bupropión, metadona, ifosfamida, ciclofosfamida, efavirenz, fosfenitoína, etotoína, mefenitoína o progesterona natural (en el mes que precede a la visita 1).
30. Antecedentes de positividad de anticuerpos/antígenos de los virus de la hepatitis B o C, o del VIH.
31. Presencia del síndrome de QT corto congénito.
32. Antecedentes de exposición al YKP3089.
Cualquier posible excepción a los criterios de exclusión que admita variaciones de minimis (sin relevancia ni significación clínica) deberá ser aprobada por el monitor médico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Pharmacokinetic Endpoints
Sparse PK blood samples will be collected to evaluate YKP3089 and relevant concomitant AED exposure using a population pharmacokinetics approach. This will allow for the investigation of potential effects of covariates on the pharmacokinetics of YKP3089 or other concomitant AEDs. YKP3089 and other concomitant plasma concentration data collected from this study will be pooled with relevant data from other YKP3089 clinical studies for population PK analysis.
Safety Endpoints
Safety will be assessed by the nature, frequency, and severity of treatment-emergent spontaneously reported AEs, dropouts due to AEs, overall dropout rates, and changes from baseline in vital signs, physical exams, clinical laboratory evaluations, C-SSRS and 12-lead ECGs, in YKP3089-treated subjects. |
Criterios de valoración farmacocinéticos
Se recogerán esporádicamente muestras de sangre para análisis FC a fin de evaluar la exposición a YKP3089 y a los AE concomitantes siguiendo un método de farmacocinética poblacional. Esto permitirá investigar los posibles efectos de las covariables sobre la farmacocinética de YKP3089 y de otros AE concomitantes. Los datos de concentración plasmática de YKP3089 y de los AE concomitantes recopilados en este estudio se agruparán con los datos relevantes de otros ensayos clínicos de YKP3089 con vistas a un posible análisis de FC poblacional.
Criterios de valoración de la seguridad
En los pacientes tratados con YKP3089, la seguridad se evaluará atendiendo a la naturaleza, frecuencia e intensidad de los AA surgidos con el tratamiento notificados espontáneamente, los abandonos debidos a AA, las tasas de abandono global y las variaciones respecto al momento inicial observadas en: constantes vitales, exploraciones físicas, análisis clínicos, cuestionario C-SSRS y ECG de 12 derivaciones. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PK blood samples will be collected per the schedule given in the Protocol section 9.4
Safety will be assessed during the entire course of the study |
Las muestras de sangre para FC se recogerán según el plan que aparece en la sección 9.4 del protocolo
La seguridad se evaluará durante todo el transcurso del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
After 12 months of participation in the study, subjects will be evaluated
for treatment response. Those who are benefiting from treatment with
YKP3089 may continue use of the drug at the discretion of the
investigator, until development is stopped by SK Life Science Inc or the
product is approved for marketing, or anytime at the discretion of SK Life
Science Inc. |
| Cuando se hayan cumplido 12 meses de participación en el estudio, se evaluará la respuesta de los pacientes al tratamiento. Los pacientes que estén obteniendo beneficio del tratamiento con YKP3089 podrán seguir recibiendo el fármaco, a criterio del investigador, hasta que SK Life Science, Inc. suspenda el desarrollo, hasta que se autorice la comercialización del producto o hasta el momento en que lo decida SK Life Science, Inc. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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