| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) (negative and positive) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| Cinasa de linfoma anaplásico (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK)-negativo localmente avanzado o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025051 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025052 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025055 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b Primary Objective:
- Group A (ALK-negative): To determine MTD and the recommended Phase 2 dose (RP2D) of the combination of avelumab with crizotinib.
- Group B (ALK-positive): To determine the MTD and the RP2D of the combination of avelumab with PF-06463922.
Phase 2 Primary Objective:
- To assess ORR per RECIST v.1.1 in previously treated locally advanced or metastatic ALK-negative NSCLC patients treated with the combination of avelumab and crizotinib at the RP2D (Group A). |
Objetivo principal de la fase Ib:
- Grupo A (ALK-negativo): determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de la combinación de avelumab y crizotinib.
- Grupo B (ALK-positivo): determinar la DMT y la DRF2 de la combinación de avelumab y PF-06463922.
Objetivo principal de la fase II:
- Analizar la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento en tumores sólidos (RECIST) v. 1.1 en pacientes con CPNM ALK-negativo localmente avanzado o metastásico tratados anteriormente con la combinación de avelumab y crizotinib a la DRF2 (grupo A). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of avelumab in combination with crizotinib (Group A) or with PF-06463922 (Group B).
- To assess antitumor activity of avelumab in combination with crizotinib (Group A) or with PF-06463922 (Group B).
- To characterize the PK of avelumab in combination with crizotinib (Group A) or with PF-06463922 (Group B).
- To assess the immunogenicity of avelumab.
- To evaluate candidate predictive biomarkers of sensitivity or resistance to combination therapy in pretreatment tumor tissue. |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad del avelumab combinado con el crizotinib (grupo A) o con PF-06463922 (grupo B).
- Analizar la actividad antineoplásica del avelumab combinado con el crizotinib (grupo A) o con PF-06463922 (grupo B).
- Caracterizar la FC del avelumab combinado con el crizotinib (grupo A) o con PF-06463922 (grupo B).
- Analizar la inmunogenicidad del avelumab.
- Evaluar biomarcadores candidatos predictivos de la sensibilidad o la resistencia a la politerapia en tejidos tumorales antes del tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis.
Histologically or cytologically proven diagnosis of NSCLC that is locally advanced
or metastatic:
- Group A: ALK-negative NSCLC based on locally approved testing. No known
ROS1 or c-MET alterations predicted to confer sensitivity to crizotinib (testing is not required if not locally available). EGFR mutations must also have been evaluated based on locally approved testing. Patients with EGFR mutation positive NSCLC will be permitted onto this study group if standard treatment options for EGFR mutation positive NSCLC have been exhausted.
- Group B: ALK-positive NSCLC based on locally approved testing.
2. Mandatory archival FFPE tumor tissue. If tissue is unavailable, a mandatory tumor biopsy must be performed.
3. At least one measurable lesion as defined by RECIST v.1.1 that has not previously been irradiated.
4. Age = or >18 years (>20 years for Japan).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1.
6. Estimated life expectancy of at least 3 months.
7. Adequate Bone Marrow Function, including:
a. Absolute Neutrophil Count (ANC) = or > 1,500/mm3 or = or >1.5 x 109/L;
b. Platelets = or >100,000/mm3 or = or >100 x 109/L;
c. Hemoglobin = or > 9 g/dL (may have been transfused).
8. Adequate Renal Function as evidenced by:
a. Estimated creatinine clearance = or > 50 mL/min as calculated using the
Cockcroft-Gault equation.
9. Adequate Liver Function, including:
a. Total serum bilirubin = or >1.5 x ULN;
b. Aspartate and alanine aminotransferase (AST and ALT) = or >2.5 x ULN; in all patients.
10. Adequate Pancreatic Function, including:
a. Serum amylase < 1.5 x ULN;
b. Serum lipase < 1.5 x ULN.
11. INR or prothrombin time (PT) <1.5 x ULN.
12. Serum pregnancy test (for females of childbearing potential) negative at screening.
13. Male patients able to father children and female patients of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use 2 highly effective methods of contraception throughout the study and for at least 90 days after the last dose of assigned treatment.
14. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study. |
1. Diagnóstico.
Diagnóstico comprobado histológica o citológicamente de CPNM localmente avanzado o metastásico:
- Grupo A: CPNM ALK-negativo según las pruebas aprobadas localmente. Ausencia de alteraciones conocidas de ROS1 o c-MET con previsión de conferir sensibilidad a crizotinib (las pruebas no son obligatorias si no están disponibles localmente). Las mutaciones de EGFR también deben evaluarse a partir de las pruebas aprobadas localmente. Se permite la entrada en este grupo del estudio a pacientes con CPNM con mutaciones en EGFR si han agotado todas las opciones de tratamiento estándar del CPNM con mutación de EGFR.
- Grupo B: CPNM ALK-positivo según las pruebas aprobadas localmente.
2. Tejido tumoral FFIP de archivo obligatorio (todos los pacientes; consulte el apartado 6.1.1). Si no se dispone de tejido, es obligatorio realizar una biopsia tumoral.
3. Al menos una lesión medible definida por los RECIST v. 1.1 que no haya sido irradiada previamente.
4. Edad igual o mayor 18 años (>20 años en Japón).
5. Estado general (EG) según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 (consulte el Apéndice 3).
6. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
7. Función adecuada de la médula ósea, lo que incluye:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) igual o mayor 1500/mm3 o igual o mayor 1,5 x 109/l.
b. Plaquetas igual o mayor 100 000/mm3 o ?100 x 109/l.
c. Hemoglobina igual o mayor 9 g/dl (se podrán efectuar transfusiones).
8. Función renal adecuada a partir de los datos de:
a. Aclaramiento de creatinina estimado igual o mayor 50 ml/min según lo calculado con la ecuación de Cockcroft-Gault.
9. Función hepática adecuada, lo que incluye:
a. Bilirrubina sérica total igual o menor 1,5 x LSN.
b. Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) igual o menor 2,5 x LSN; en todos los pacientes.
10. Función pancreática adecuada, lo que incluye:
a. Amilasa en suero <1,5 x LSN.
b. Lipasa en suero <1,5 x LSN.
11. INR o tiempo de protrombina (TP) <1,5 x LSN.
12. Prueba de embarazo en suero (en mujeres con capacidad para concebir) negativa en la selección.
13. Los pacientes varones capaces de engendrar hijos y las mujeres con capacidad para concebir en riesgo de embarazo deben aceptar el uso de 2 métodos anticonceptivos de alta eficacia durante todo el estudio y al menos durante 90 días después de la última dosis del tratamiento asignado.
14. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado al paciente (o a un representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with any of the following characteristics/conditions will not be included in the study: Major surgery ?4 weeks or radiation therapy = or >2 weeks prior to study entry. Prior palliative radiotherapy (= or > 10 fractions) to metastatic lesion(s) is permitted, provided it has been completed 48 hours prior to patient registration.
2. Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) antibody (including any other antibody or drug specifically targeting T cell co-stimulation or immune checkpoint pathways).
3. Systemic anti-cancer therapy = or >2 weeks prior to study entry.
4. Brain metastases, except:
- Patients with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study entry, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases for at least 4 weeks and are neurologically stable (Group A).
- Patients with asymptomatic brain metastases currently requiring no steroids (Group B).
5. Persisting NCI CTCAE v4.0 Grade >1 toxicity related to prior therapy; however, alopecia Grade 2 is acceptable.
6. Diagnosis of any other malignancy within 5 years prior to study entry, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the breast or of the cervix, or low-grade (Gleason 6 or below) prostate cancer on surveillance without any plans for treatment intervention (eg, surgery, radiation, or castration).
7. Current or prior use of immunosuppressive medication within 7 days prior to randomization, except the following: Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra-articular injection); Systemic corticosteroids at physiologic doses = or > 10 mg/day of prednisone or equivalent; Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication).
8. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agents. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
9. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related illness.
10. Rapidly progressive disease (eg, tumor lysis syndrome).
11. Gastrointestinal abnormalities including:
- Inability to take oral medication;
- Requirement for intravenous alimentation;
- Prior surgical procedures affecting absorption including total gastric resection;
- Treatment for active peptic ulcer disease in the past 6 months;
- Active gastrointestinal bleeding, unrelated to cancer, as evidenced by clinically significant hematemesis, hematochezia or melena in the past 3 months without evidence of resolution documented by endoscopy or colonoscopy;
- Malabsorption syndromes;
- History of pancreatitis.
12. Known prior or suspected hypersensitivity to study drugs or any component in their formulations.
13. Active infection requiring systemic therapy.
14. Any test for hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) indicating acute or chronic infection.
15. Vaccination within 4 weeks of the first dose of avelumab and while on trial is prohibited except for administration of inactivated vaccines (for example, inactivated influenza vaccines).
16. Any of the following in the previous 6 months: myocardial infarction, congenital long QT syndrome, Torsades de pointes, arrhythmias (including sustained ventricular tachyarrhythmia and ventricular fibrillation), right bundle branch block and left anterior hemiblock (bifascicular block), unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (CHF New York Heart Association Class III or IV), cerebrovascular accident, transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade = or > 2, atrial fibrillation of any grade, or QTc interval >470 msec at screening.
Please refer to the protocol for the remaining of the exclusion criteria |
1. No se incluirá en el estudio a ningún paciente con alguna de las características o los trastornos que se indican a continuación: Cirugía mayor ?4 semanas o radioterapia = or >2 semanas antes de entrar en el estudio. Se permite la radioterapia paliativa anterior (= or > 10 fracciones) en la lesión o lesiones metastásicas, siempre que se haya finalizado 48 horas antes del registro del paciente.
2. Tratamiento anterior con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticuerpos contra el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo todos los anticuerpos o fármacos que actúen de manera específica sobre la coestimulación de linfocitos T o las vías de los puntos de control inmunitario).
3. Tratamiento antineoplásico sistémico = or >2 semanas antes de entrar en el estudio.
4. Metástasis cerebrales, excepto:
- Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas serán elegibles si han concluido su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o cirugía con anterioridad a la entrada en el estudio, han cesado el tratamiento con corticoesteroides para dichas metástasis durante al menos 4 semanas y son estables neurológicamente (grupo A).
- Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas que actualmente no necesiten corticoesteroides (grupo B).
5. Toxicidad persistente de grado >1 según los CTCAE del NCI v. 4.0 relacionada con el tratamiento anterior. Sin embargo, se acepta la alopecia de grado 2.
6. Diagnóstico de otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la entrada en el estudio, salvo carcinoma basocelular o espinocelular tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de mama o de cuello uterino, o cáncer de próstata de grado bajo (Gleason 6 o inferior) en vigilancia sin previsión de intervención (p. ej., cirugía, radiación o castración).
7. Uso anterior o actual de inmunodepresores en los 7 días anteriores a la aleatorización, excepto en los casos siguientes: Corticoesteroides intranasales, inhalados o tópicos, o inyecciones locales de corticoesteroides (p. ej., infiltración intrarticular); corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas ?10 mg/día de prednisona o equivalente; premedicación con corticoesteroides para tratar las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para TAC).
8. Enfermedad autoinmunitaria activa que pueda empeorar al recibir inmunoestimuladores. Son aptos para participar los pacientes con diabetes tipo 1, vitiligo, psoriasis o enfermedad hipo o hipertiroidea que no requiera tratamiento con inmunodepresores.
9. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
10. Enfermedad con progresión rápida (p. ej., síndrome de lisis tumoral).
11. Trastornos gastrointestinales tales como:
- imposibilidad de tomar medicamentos por vía oral;
- necesidad de nutrición intravenosa;
- intervenciones quirúrgicas anteriores que afecten a la absorción, incluyendo la resección gástrica total;
- tratamiento de úlcera gastroduodenal activa en los últimos 6 meses;
- hemorragia gastrointestinal activa, no relacionada con el tumor, a partir de la observación de hematemesis, rectorragia o melena de importancia clínica en los últimos 3 meses sin indicios de resolución documentados mediante endoscopia o colonoscopia;
- síndromes de malabsorción;
- antecedentes de pancreatitis.
12. Presunta o ya conocida hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a cualquier componente de sus formulaciones.
13. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
14. Todas las pruebas del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC) que indiquen infección aguda o crónica.
15. Se prohíben las vacunas en el plazo de 4 semanas de la primera dosis de avelumab y mientras se participe en el ensayo, excepto las vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas antigripales inactivadas).
16. Cualquiera de los trastornos siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome de QT largo congénito, torsade de pointes, arritmias (incluyendo taquiarritmia ventricular sostenida y fibrilación ventricular), bloqueo de la rama derecha del haz de His y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), angina inestable, injerto de revascularización coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de ICC según la Asociación de Cardiología de Nueva York), accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática. Arritmias cardíacas en curso de grado = or >2 según los CTCAE del NCI, fibrilación auricular de cualquier grado, o intervalo QTc >470 ms en la selección.
Remítanse al protocolo para completar lista. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b:
-First 2 cycles DLTs for Group A and Group B.
Phase 2:
- Confirmed OR per RECIST v.1.1 for Group A. |
Fase Ib:
- TLD de los 2 primeros ciclos del grupo A y el grupo B.
Fase II:
- Respuesta objetiva (RO) confirmada según los RECIST v. 1.1 en el grupo A. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol |
| Según protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints
- Adverse events (AEs) and laboratory abnormalities as graded by National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4 (Appendix 5); vital signs (blood pressure, pulse rate).
- Confirmed OR (Group B), Disease Control (DC), Duration of Response (DR), Time to Tumor Response (TTR), Progression-Free Survival (PFS) per RECIST v.1.1, and Overall Survival (OS).
- Pharmacokinetic parameters of crizotinib, its metabolite PF-06260182, and avelumab will be determined as data permit:
- Maximum plasma concentration (Cmax), time to maximum plasma concentration (Tmax), area under the plasma concentration-time curve during the dosing interval time course (AUCtau), area under the plasma concentration-time curve from time of dosing to the last collection time point (AUClast), apparent plasma clearance (CL/F), and apparent volume of distribution (V/F) for crizotinib following multiple dosing in the presence of avelumab;
- Cmax, Tmax, AUCtau, metabolite to parent ratio for AUCtau (MRAUCtau), and metabolite to parent ratio for Cmax (MRCmax) for PF-06260182 following multiple doses in the presence of avelumab;
- Maximum plasma concentration (Cmax), time to maximum plasma concentration (Tmax), area under the plasma concentration-time curve during the dosing interval time course (AUCtau), area under the plasma concentration-time curve from time of dosing to the last collection time point (AUClast), apparent plasma clearance (CL/F), and apparent volume of distribution (V/F) for PF-06463922 following multiple dosing in the presence of avelumab;
- Single and multiple dose PK (Cmax, Ctrough of avelumab in the presence of crizotinib).
- Tumor tissue biomarkers, including but not limited to, PD-L1 expression and tumor infiltrating CD8+ T cells by immunohistochemistry (IHC).
- Avelumab anti-drug antibodies (ADA; neutralizing antibodies).
Exploratory Endpoints
- Immune-related objective response rate (irORR) per irRECIST
- Peripheral blood and additional tumor tissue biomarkers consisting of the levels of cells, DNA, RNA or proteins that may be related to anti-tumor immune response and/or response to or disease progression on avelumab in combination with either crizotinib or PF-06463922, such as TNF-alpha, IFN? and/or tissue FoxP3, PD-1, PD-L2. |
Criterios de valoración secundarios
- Acontecimientos adversos (AA) y anomalías analíticas según los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v. 4 (Apéndice 5); constantes vitales (presión arterial, pulso).
- RO confirmada (grupo B), control de la enfermedad (CE), duración de la respuesta (DR), tiempo hasta la respuesta tumoral (TRT), supervivencia sin progresión (SSP) según los RECIST v. 1.1 y supervivencia general (SG).
- Los parámetros farmacocinéticos del crizotinib, su metabolito PF-06260182 y el avelumab se determinarán según lo permitan los datos:
- concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx), área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo durante el curso de tiempo del intervalo de dosificación (ABC?), área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última obtención (ABCúlt), aclaramiento en plasma aparente (Cl/F) y volumen de distribución aparente (V/F) del crizotinib tras la dosificación múltiple en presencia de avelumab;
- Cmáx, Tmáx, ABC?, proporción entre metabolito y molécula precursora del ABC? (PMABC?) y proporción entre metabolito y molécula precursora de la Cmáx (PMCmáx) de PF-06260182 tras dosis múltiples en presencia de avelumab;
- concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx), área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo durante el curso de tiempo del intervalo de dosificación (ABC?), área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última obtención (ABCúlt), aclaramiento en plasma aparente (Cl/F) y volumen de distribución aparente (V/F) de PF-06463922 tras la dosificación múltiple en presencia de avelumab;
- FC de dosis única y dosis múltiple (Cmáx, Cmín del avelumab en presencia de crizotinib).
- Biomarcadores en tejido tumoral, incluyendo, entre otros, la expresión de PD-L1 y los linfocitos T CD8+ infiltrantes mediante inmunohistoquímica (IHC).
- Anticuerpos antifármaco de avelumab (ADA; anticuerpos neutralizadores).
Criterios de valoración exploratorios
- Tasa de respuesta objetiva relacionada con la inmunidad (TROri) según los irRECIST (consulte el Apéndice 6).
- Biomarcadores en sangre periférica y tejido tumoral adicional consistentes en los niveles de células, ADN, ARN o proteínas que puedan estar en relación con la respuesta inmunitaria antineoplásica o la respuesta o la evolución de la enfermedad durante el tratamiento con avelumab combinado con crizotinib o PF-06463922, tales como TNF-alpha, IFN? o FoxP3, PD-1 o PD-L2 tisular. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol |
| Según protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Dose-finding study |
| Estudio de búsqueda de dosis. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Determination of the Maximum Tolerated Dose |
| Determinar la dosis máxima tolerada |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Último Paciente Última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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