| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with severe aortic stenosis that require Transcatheter aortic valve replacement are at risk of thrombus formation. Rivaroxaban (oral-anticoagulant) may reduce this risk, without increasing bleeding risk |
| Pacientes con estenosis aórtica severa que requieren de reemplazo de válvula aórtica transcatéter corren el riesgo de formación de trombos. Rivaroxaban (anticoagulante oral) puede reducir este riesgo, sin aumentar el riesgo de hemorragia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Narrowing of the aortic valve opening, called aortic stenosis, which is treated with Transcatheter aortic valve replacement, implanted by vascular catheterization in the aortic valve. |
| El estrechamiento de la abertura de la valvula aórtica, llamado estenosis aórtica, se trata con reemplazo de válvula aórtica transcatéter, implantado por cateterismo vascular en la válvula aórtica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002916 |
| E.1.2 | Term | Aortic valve replacement |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess whether a rivaroxaban-based anticoagulation strategy, following successful TAVR, compared to an antiplatelet-based strategy, is superior in reducing death or first thromboembolic events (DTE).
To assess whether a rivaroxaban-based strategy, following TAVR, compared to an antiplatelet-based strategy, is non-inferior towards primary bleeding events (PBE). |
Evaluar si una estrategia anticoagulante basada en el tratamiento con rivaroxaban después de una valvuloplastia aórtica con catéter con resultado satisfactorio, comparada con una estrategia basada en el tratamiento con antiagregantes plaquetarios, es superior en términos de reducción de la tasa de muerte o primer episodio tromboembólico (M-TE).
Evaluar si una estrategia basada en el tratamiento con rivaroxaban después de una valvuloplastia aórtica con catéter, comparada con una estrategia basada en el tratamiento con antiagregantes plaquetarios, es no inferior en términos de hemorragias primarias. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives are to compare the effects of the rivaroxaban-based strategy and antiplatelet-based strategy with respect to the net-clinical-benefit, defined as the composite of death or first thromboembolic events and life-threatening, disabling, or major bleeding events classified according to the VARC definitions following the BARC classification.
Whereas the secondary safety objectives are safety criteria with respect to bleeding (thrombolysis in myocardial infarction [TIMI] major or minor bleeds, international society on thrombosis and haemostasis [ISTH] major bleeding, and BARC 2, 3, or 5 bleeds). |
Los objetivos secundarios de eficacia comparan los efectos de la estrategia basada en rivaroxaban y la estrategia antiagregnte con respecto al beneficio clínico neto, que se define como la combinación de muerte o de eventos tromboembólicos primarios y hemorragias potencialmente mortales, discapacitantes, o graves, clasificadas de acuerdo a las definiciones VARC siguiendo la clasificación BARC.
Los objetivos de seguridad secundarios son los criterios de seguridad con respecto al sangrado (trombolisis en el infarto de miocardio [TIMI] hemorragias mayores o menores, hemorragia mayor de la sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia y hemorragias BARC 2, 3 o 5). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Potential subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
- Man or woman of 18 years of age or older
- Have a successful TAVR of a native aortic valve stenosis
- Via iliofemoral or subclavian access
- With any approved/marketed TAVR device
- Provide written IC
Successful TAVR (29) is defined:
1. Correct positioning of a single prosthetic heart valve into the proper anatomical location.
2. Intended performance of the prosthetic heart valve - presence of all 3 conditions post-TAVR:
a. mean aortic valve gradient < 20 mmHg
b. peak transvalvular velocity < 3.0 m/s
c. no severe or moderate aortic valve regurgitation
3. Absence of periprocedural complications, such as:
a. Any type of stroke
b. VARC graded life-threatening bleeding
c. Acute coronary artery obstruction requiring intervention
d. Major vascular complication requiring intervention (including access-site vascular complications, any new ipsilateral peripheral ischemia, distal embolization from a vascular source, aortic dissection, aortic rupture, ventricular perforation, cardiac tamponade, and annulus rupture)
e. Unresolved acute valve thrombosis
f. Any requirement of a repeat procedure |
Los sujetos potenciales deben cumplir los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:
1. Hombre o mujer de 18 años o más
2. Valvuloplastia aórtica con catéter con resultado satisfactorio para la estenosis de la válvula aórtica nativa
3.Mediante acceso iliofemoral o subclavio
4. Con cualquier dispositivo aprobado/comercializado
5. Consentimiento informado por escrito (CI)
TAVI Exitosa (29) se define como:
1. Correcta colocación de la válvula cardiaca protésica en la localización anatómica correcta.
2. rendimiento previsto de la válvula cardiaca protésica - presencia de los 3 condiciones post-RVAP:
a. gradiente medio de la válvula aórtica <20 mmHg
b. pico de la velocidad transvalvular <3.0 m / s
c. sin regurgitación valvular aórtica severa o moderada
3. Ausencia de complicaciones periprocedimiento, tales como:
a. Cualquier tipo de accidente cerebrovascular
b. VARC calificó sangrado potencialmente mortal
c. Obstrucción de la arteria coronaria aguda que requiera
intervención
d. Complicación vascular mayor con necesidad de intervención
(incluidas las complicaciones vasculares de acceso in situ, cualquier nueva isquemia periférica ipsilateral, embolización distal de una fuente vascular, disección aórtica, rotura aórtica, perforación ventricular, taponamiento cardiaco, y la ruptura del anillo)
e. Trombosis valvular aguda sin resolver
f. Cualquier exigencia de un procedimiento de repetición |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are NOT eligible to participate in this trial if they meet ANY of the following exclusion criteria:
GENERAL
1. Any atrial fibrillation (AF), at the time of randomization or previous, with an ongoing indication for oral anticoagulant treatment
2. Any other indication for continued treatment with any oral anticoagulant (OAC)
BLEEDING RISKS OR SYSTEMIC CONDITIONS
3. Known bleeding diathesis, such as but not limited to:
a. active internal bleeding, clinically significant bleeding, bleeding at a non-compressible site, or bleeding diathesis,
b. platelet count <= 50,000/mm3 at screening
c. Hemoglobin level < 8.5 g/dL
d. history of intracranial hemorrhage or subdural hematoma
e. major surgery, biopsy of a parenchymal organ, or serious trauma within 30 days before randomization
f. active peptic ulcer or known upper GI bleeding within the last 3 months
CONCOMITANT AND STUDY MEDICATION
4. Any indication for dual-antiplatelet therapy (DAPT) for more than 3 months after randomization (such as coronary, carotid or peripheral stent implantation)
5. Known hypersensitivity or contraindication to acetylsalicylic acid, clopidogrel or rivaroxaban or hypersensitivity to contrast media that could not be solved neither by switching to an alternate contrast media nor with pre-treatment with appropriate medication
6. Routine use of oral non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
7. Concomitant therapy with systemic drugs that are strong inhibitors of both CYP 3A4 and P-gp (azole antimycotics such as ketoconazole and itraconazole or HIV protease inhibitors such as ritonavir)
8. Concomitant therapy with drugs that are strong CYP 3A4 inducers (e.g. carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John's wort)
9. Concomitant therapy with omeprazole or esomeprazole that cannot be switched to an alternate medication.
Concomitant conditions
10. Planned coronary or vascular intervention or major surgery
11. Clinically overt stroke within the last 3 months
12. Severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) or on dialysis, or post-TAVR unresolved acute kidney injury with renal dysfunction stage 2 or higher
13. Moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C) or any hepatic disease associated with coagulopathy
14. Active infective endocarditis
15. Active malignancy (diagnosed within 5 years) except for adequately treated non-melanoma skin cancer or other non-invasive or in situ neoplasm (e.g., cervical cancer in situ that has been successfully treated)
OTHER EXCLUSION CRITERIA
16. Dementia or forgetfulness hindering compliance with medication intake or other study procedures
17. Legally incompetent to provide IC
18. Previous (30 days before enrolment) or concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s).
19. Previous assignment to treatment during this study
20. Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative of the investigator, dependent person (e.g. employee or student of the investigational site) or sponsor
21. Female of childbearing potential
a. Who are not surgically sterile, or who are sexually active and not willing to use adequate contraceptive measures with a failure rate less than 1% per year (e.g. oral contraceptives, contraceptive injections, intrauterine device, double-barrier method, male partner sterilization) before entry and throughout the study, or
b. For whom a negative pregnancy test is unavailable before study entry, or
c. Who are pregnant or breast feeding before study entry. |
Los sujetos no son elegibles para participar en este ensayo si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:
GENERAL
1. Fibrilación auricular (FA), actual o previa, con indicación de tratamiento anticoagulante oral en curso
2. Cualquier otra indicación de tratamiento continuo con cualquier anticoagulante oral (AO)
RIESGO DE SANGRADO O CONDICIONES SISTEMICAS
3. Diátesis hemorrágica conocida (como pueden ser, pero sin limitarse a:
a. hemorragia interna activa, hemorragia clínicamente significativa, sangrado en un sitio no compresible, o diátesis hemorrágica,
b. número de trombocitos <= 50.000/mm3 en el screening,
c. nivel de hemoglobina < 8,5 g/dL,
d. antecedentes de hemorragia intracraneal o hematoma subdural
e. cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo grave dentro de los 30 días antes de la aleatorización
f. úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal (GI) conocida, ) durante los últimos 3 meses
MEDICACIÓN CONCOMITANTE Y DE ESTUDIO
4. Cualquier indicación de terapia combinada con antiagregantes plaquetarios (DTAP) durante más de 3 meses tras la aleatorización (como la implantación de un stent coronario, carotídeo o periférico)
5. Hipersensibilidad conocida o contraindicación al ácido acetilsalicílico, clopidogrel o rivaroxaban o hipersensibilidad a medios de contraste que no puedan resolverse ni cambiando a un medio de contraste alternativo ni con pre-tratamiento con
medicación adecuada
6. El uso rutinario de fármacos anti-inflamatorios no esteroides orales (AINE)
7. El tratamiento concomitante con medicamentos sistémicos inhibidores potentes del CYP 3A4 y P-gp (antimicóticos azoles como ketoconazol e itraconazol o inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir)
8. El tratamiento concomitante con fármacos que son inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan)
9. El tratamiento concomitante con omeprazol o esomeprazol que no se puede cambiar a un medicamento alternativo.
CONDICIONES CONCOMITANTES
10. Planificación de intervención coronaria o vascular o cirugía mayor
11. Evidencia clínica de infarto en los últimos tres meses
12. Insuficiencia renal aguda (VFGe < 30 mL/min/1,73 m2) o en diálisis, o lesión renal aguda post-TAVI sin resolver con disfunción renal grado 2 o superior
13. insuficiencia hepática moderada y grave (Child-Pugh clase B o C) o cualquier enfermedad hepática asociada a coagulopatía
14. endocarditis infecciosa activa
15. malignidad activa (diagnosticado dentro de los 5 años), excepto para el cáncer de piel no melanoma tratada adecuadamente u otra
neoplasia in situ o no invasiva (por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ que se ha tratado con éxito)
OTROS CRITERIOS DE EXCLUSION
16. demencia u olvido que pueda obstaculizar el cumplimiento de la ingesta de medicamentos u otros procedimientos del estudio
17. legalmente incompetente para proporcionar el CI
18. Previa (30 días antes de la inscripción) o la participación simultánea en otro estudio clínico con el medicamento en investigación (s).
19. Previa asignación a tratamiento durante el estudio
20. Afiliación cercana con el centro de investigación; por ejemplo un pariente cercano del investigador, persona dependiente (por ejemplo, empleado o estudiante del centro de investigación) o el promotor
21. Mujer en edad fértil
a. Que no este esterilizada quirúrgicamente o que sean sexualmente activas y no esten dispuestas a utilizar medidas anticonceptivas adecuadas con una tasa de fracaso de menos de 1% por año (por ejemplo, anticonceptivos orales, inyecciones anticonceptivas, dispositivos intrauterinos, método de doble barrera, la esterilización de la pareja masculina) antes y durante todo el estudio, o
b. Quienes no tengan disponible una prueba de embarazo negativa antes de entrar en el estudio, o
c. Quiénes estén embarazadas o en periodo de lactancia antes de entrar en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is death or first adjudicated thromboembolic event (DTE), defined as the adjudicated composite of:
- All-cause death
- Any stroke
- Myocardial infarction (MI)
- Symptomatic valve thrombosis
- Pulmonary embolism (PE)
- Deep vein thrombosis (DVT)
- Non-central nervous system (CNS) systemic embolism
The primary safety endpoint is primary bleeding event (PBE), defined according to VARC definitions following the BARC classification as the adjudicated composite of:
- life-threatening bleed
- disabling bleed
- major bleed
The endpoint definitions and the definitions of terms are located in Sections 16.1 and 16.2 of the protocol, respectively. |
El criterio principal de valoración de eficacia es muerte o primer episodio tromboembólico (M-TE), definido como una combinación de:
- muerte por cualquier causa
- accidente cerebrovascular
- infarto de miocardio (IM)
- trombosis valvular sintomática
- embolia pulmonar (EP)
- trombosis venosa profunda (TVP)
- embolia sistémica que no afecte al SNC.
El Criterio principal de valoración de seguridad es episodio hemorrágico primario, clasificado según las definiciones del consorcio para la investigación académica de las válvulas (VARC) y siguiendo la clasificación del consorcio de investigación académica sobre hemorragias (BARC), como una combinación de:
- hemorragias potencialmente mortales
- hemorragias incapacitantes
- hemorragias mayores
Las definiciones de los criterios de valoración y las definiciones de los términos se encuentran en las secciones 16.1 y 16.2 del Protocolo, respectivamente. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects are treated and followed from randomization until the study ends, i.e. when the predefined number of primary efficacy endpoints is reached and study closure activities are completed. Therefore, the duration of the treatment period for a given subject will depend on the time required to collect these events. The expected duration of the study is 750 days, but depending upon the rate of subject recruitment and endpoint event rates it may be adapted. Regular assessments are planned to take place during the study. |
Los sujetos son tratados y seguidos desde la aleatorización hasta que el estudio termina, es decir, cuando se alcanza el número predefinido de variables de eficacia primaria y las actividades de cierre del estudio se han completado. Por lo tanto, la duración del período de tratamiento para un sujeto dado dependerá del tiempo
requerido para recoger estos eventos. La duración prevista del estudio es de 750 días, pero dependiendo de la tasa de reclutamiento de sujetos y las tasas de eventos de valoración, se puede adaptar. Se han planificado evaluaciones periódicas que se llevarán a cabo durante el estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints include:
- The adjudicated composite of cardiovascular death, any stroke, myocardial infarction, symptomatic valve thrombosis, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, or non-CNS systemic embolism
- The net-clinical-benefit defined as the adjudicated composite of all-cause death, any stroke, myocardial infarction, symptomatic valve thrombosis, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, non-CNS systemic embolism (efficacy); life-threatening, disabling andmajor bleeds (safety).
The secondary safety endpoints are bleeding complications according to:
- The composite of TIMI major or minor bleeds
- ISTH major bleeding
- The composite of BARC 2, 3, or 5 bleeding |
Los criterios de valoración secundarios incluyen:
- La combinación de muerte cardiovascular, cualquier accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis valvular sintomática, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, o embolia sistémica no relacionada con el SNC
- El beneficio clínico neto definido como la combinación de todas las causas de muerte, cualquier accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis valvular sintomática, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, embolia sistémica no relacionada con el SNC (eficacia); sangrados que pongan en riesgo la vida, incapacitantes o mayores (seguridad).
Los criterios de valoración secundarios de seguridad son complicaciones del sangrando en función de:
- La combinación de hemorragias TIMI mayores o menores
- sangrado mayor ISTH
- La combinación de sangrado BARC 2, 3 o 5 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints will be evaluated throughout the study, since it is an event driven study and follows intention to treat analysis. |
| Los criterios de valoración secundarios serán evaluados durante el estudio, ya que es un estudio conducido por eventos y sigue un análisis por intención de trata. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Dirigido por eventos |
| Event-Driven |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Clopidogrel hydrogeno sulfato (clopidrogel) y acido acetil salicilico (AAS) |
| Clopidogrel hydrogen sulfate (clopidogrel) and acetylsalicylic acid (ASA) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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