| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with severe aortic stenosis that require Transcatheter aortic valve replacement are at risk of thrombus formation. Rivaroxaban (oral- anticoagulant) may reduce this risk, without increasing bleeding risk |
| Pazienti con grave stenosi aortica, che richiedono la sostituzione della valvola aortica transcatetere a rischio di formazione di trombi. Rivaroxaban (anticoagulante orale) può ridurre questo rischio, senza aumentare il rischio di sanguinamento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Narrowing of the aortic valve opening, called aortic stenosis, which is treated with Transcatheter aortic valve replacement, implanted by vascular catheterization in the aortic valve. |
| il restringimento dell'apertura della valvola aortica (stenosi aortica) viene trattato con sostituzione transcatetere della valvola aortica, impiantato con cateterizzazione vascolare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002916 |
| E.1.2 | Term | Aortic valve replacement |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess whether a rivaroxaban-based anticoagulation strategy, following successful TAVR, compared to an antiplatelet-based strategy, is superior in reducing death or first thromboembolic events (DTE).
To assess whether a rivaroxaban-based strategy, following TAVR, compared to an antiplatelet-based strategy, is non-inferior towards primary bleeding events (PBE).
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Valutare se una strategia anticoagulante a base di rivaroxaban, attuata in seguito ad una TAVR riuscita, sia maggiormente in grado di ridurre la mortalità o i primi eventi tromboembolici (DTE – Death or Thromboembolic Events) rispetto ad una strategia di anti-aggregazione piastrinica.
Accertare che una strategia a base di rivaroxaban, attuata in seguito ad una TAVR, non sia inferiore per quanto riguarda l’insorgenza di eventi emorragici primari (PBE – Primary Bleeding Events) rispetto ad una strategia di anti-aggregazione piastrinica.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives are to compare the effects of the rivaroxaban-based strategy and antiplatelet-based strategy with respect to the net-clinical-benefit, defined as the composite of death or first thromboembolic events and life-threatening, disabling, or major
bleeding events classified according to the VARC definitions following the BARC classification.
Whereas the secondary safety objectives are safety criteria with respect to bleeding (thrombolysis in myocardial infarction [TIMI] major or minor bleeds, international society on thrombosis and haemostasis [ISTH] major bleeding, and BARC 2, 3, or 5 bleeds).
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Gli obiettivi secondari di efficacia sono confrontare gli effetti della strategia a base di rivaroxaban e a base di antiaggregante-rispetto al benefici clinici, definiti come morte o primi eventi tromboembolici pericolosi per la vita, invalidanti, o eventi di sanguinamento maggiori classificati in base alle definizioni VARC seguenti la classificazione BARC.
Gli obiettivi di sicurezza secondari sono i criteri di sicurezza rispetto al sanguinamento (trombolisi nell'infarto miocardico (TIMI) sanguinamenti maggiori o minori, secondo la società internazionale di trombosi ed emostasi [ISTH] sanguinamento maggiore, e BARC 2, 3, o 5 sanguinamenti). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Man or woman of 18 years of age or older
• Have a successful TAVR of a native aortic valve stenosis
• Via iliofemoral or subclavian access
• With any approved/marketed TAVR device
• Provide written IC
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Principali criteri di inclusione:
• uomo o donna >18 anni
•TAVR riuscita di una stenosi della valvola aortica nativa
• Tramite accesso ileofemorale o succlaviale
• Con un dispositivo omologato/commercializzato
• Consenso informato (IC – Informed Consent) scritto
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any atrial fibrillation (AF), at the time of randomization or previous, with an ongoing indication for oral anticoagulant treatment
2. Any other indication for continued treatment with any oral anticoagulant (OAC)
3. Known bleeding diathesis, such as but not limited to:
a. active internal bleeding, clinically significant bleeding, bleeding at a non-compressible site, or bleeding diathesis,
b. platelet count ≤ 50,000/mm3 at screening
c. Hemoglobin level < 8.5 g/dL
d. history of intracranial hemorrhage or subdural hematoma
e. major surgery, biopsy of a parenchymal organ, or serious trauma within 30 days before randomization
f. active peptic ulcer or known upper GI bleeding within the last 3 months
4. Any indication for dual-antiplatelet therapy (DAPT) for more than 3 months after randomization (such as coronary, carotid or peripheral stent implantation)
5. Known hypersensitivity or contraindication to acetylsalicylic acid, clopidogrel or rivaroxaban or hypersensitivity to contrast media that could not be solved neither by switching to an alternate contrast media nor with pre-treatment with appropriate medication
6. Routine use of oral non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
7. Concomitant therapy with systemic drugs that are strong inhibitors of both CYP 3A4 and P-gp (azole antimycotics such as ketoconazole and itraconazole or HIV protease inhibitors such as ritonavir)
8. Concomitant therapy with drugs that are strong CYP 3A4 inducers
(e.g. carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John's wort)
9. Concomitant therapy with omeprazole or esomeprazole that cannot be switched to an alternate medication.
Concomitant conditions
10. Planned coronary or vascular intervention or major surgery
11. Clinically overt stroke within the last 3 months
12. Severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) or on dialysis, or post-TAVR unresolved acute kidney injury with renal dysfunction stage 2 or higher
13. Moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C) or any hepatic disease associated with coagulopathy
14. Active infective endocarditis
15. Active malignancy (diagnosed within 5 years) except for adequately treated non-melanoma skin cancer or other non-invasive or in situ neoplasm (e.g., cervical cancer in situ that has been successfully treated)
16. Dementia or forgetfulness hindering compliance with medication intake or other study procedures
17. Legally incompetent to provide IC
18. Previous (30 days before enrolment) or concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s).
19. Previous assignment to treatment during this study
20. Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative of the investigator, dependent person (e.g. employee or student of the investigational site) or sponsor
21. Female of childbearing potential
a. Who are not surgically sterile, or who are sexually active and not willing to use adequate contraceptive measures with a failure rate less than 1% per year (e.g. oral contraceptives, contraceptive injections, intrauterine device, double-barrier method, male partner sterilization) before entry and throughout the study, or
b. For whom a negative pregnancy test is unavailable before study entry, or
c. Who are pregnant or breast feeding before study entry.
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1. Fibrillazione atriale (AF - Atrial Fibrillation), attuale o pregressa, con indicazione continua di una terapia anticoagulante orale
2. Qualunque altra indicazione di terapia continuativa con un anticoagulante orale (OAC – Oral Anticoagulant)
3. Diatesi emorragica nota come, ma non limitato a:
a. emorragia interna attiva, emorragia clinicamente significativa,
b. conta piastrinica ≤ 50.000/mm3 allo screening,
c. livello di emoglobina < 8,5 g/dL,
d. antecedenti di emorragia intracranica o di ematoma subdurale)
e.intervento chirurgico, biopsia di un organo parenchimale, o gravi traumi, entro 30 giorni prima della randomizzazione
f. ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale superiore conosciuto negli ultimi 3 mesi
• Qualsiasi indicazione di doppia terapia antipiastrinica (DAPT - Dual-AntiPlatelet Therapy) per più di 3 mesi dopo la randomizzazione (ad esempio, impianto di stent coronarico, carotideo o periferico)
• Ictus clinicamente conclamato nel corso degli ultimi 3 mesi
• Intervento coronarico o vascolare programmato o altro intervento chirurgico di rilievo
• Grave insufficienza renale (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2)
• Qualsiasi indicazione per doppia terapia antipiastrinica (DAPT) per più di 3 mesi dopo la randomizzazione (ad esempio impianto coronarico, carotideo o di stent periferico)
•. Ipersensibilità nota o controindicazione all' acido acetilsalicilico, clopidogrel o rivaroxaban o ipersensibilità ai mezzi di contrasto che non possano essere risolti né con il passaggio ad un altro mezzo di contrasto né con pre-trattamento con farmaci appropriati
•. L'uso routinario di farmaci anti-infiammatori non steroidei per via orale (FANS)
•. terapia concomitante con farmaci sistemici potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp (antimicotici azolici come ketoconazolo e itraconazolo o inibitori dell'HIV proteasi come ritonavir)
• La terapia concomitante con farmaci potenti induttori del CYP3A4
(ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico)
• terapia concomitante con omeprazolo o esomeprazolo che non possono essere sostituiti da un farmaco alternativo.
• intervento coronarico o vascolare o di chirurgia maggiore programmato
• ictus clinicamente evidente negli ultimi 3 mesi
• Grave insufficienza renale (eGFR <30 ml / min / 1,73 m2) o in dialisi, o irrisolto danno renale post-TAVR acuta con disfunzione renale allo stadio 2 o superiore
•. insufficienza epatica moderata e grave (Child-Pugh B o C) o qualsiasi altra malattia epatica associata a coagulopatia
• endocardite infettiva attiva
• neoplasia attiva (diagnosticata entro 5 anni) tranne che per il cancro della pelle non-melanoma adeguatamente trattato o di altre neoplasie non-invasive o in situ (ad esempio, cancro cervicale in situ che sia stato trattato con successo)
• demenza o dimenticanza che ostacolino la compliance nell'assunzione di farmaci o altre procedure dello studio
• legalmente incapace di fornire l'ICF
• precedente o concomitante (30 giorni prima dell'arruolamento) o partecipazione ad un altro studio clinico con farmaco sperimentale
• precedente assegnazione a trattamento nel corso di questo studio
• Stretta relazione con il centro di sperimentazione; es parente stretto dello sperimentatore, persona dipendente (ad esempio, impiegato o studente del centro di sperimentazione) o sponsor
• donne in età fertile
a. Che non sono chirurgicamente sterili, o che sono sessualmente attive e non disposte ad utilizzare adeguate misure contraccettive con un tasso di fallimento inferiore all'1% per anno (ad esempio, contraccettivi orali, iniezioni contraccettive, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera, sterilizzazione partner maschile) prima dell'ingresso e durante lo studio, o
b. un test di gravidanza negativo non disponibile prima dell'ingresso nello studio, o
c. in gravidanza o allattamento, prima dell'ingresso nello studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is death or first adjudicated thromboembolic event (DTE), defined as the adjudicated composite of:
• All-cause death
• Any stroke
• Myocardial infarction (MI)
• Symptomatic valve thrombosis
• Pulmonary embolism (PE)
• Deep vein thrombosis (DVT)
• Non-central nervous system (CNS) systemic embolism
The primary safety endpoint is primary bleeding event (PBE), defined according to VARC definitions following the BARC classification as the adjudicated composite of:
• life-threatening bleed
• disabling bleed
• major bleed
The endpoint definitions and the definitions of terms are located in
Sections 16.1 and 16.2 of the protocol, respectively.
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L'endpoint primario di efficacia è la morte o il primo evento tromboembolico dichiarato (DTE), definito come l'insieme di:
• tutte le cause di morte
• qualsiasi ictus
• Infarto del miocardio (MI)
• trombosi valvolare sintomatica
• embolia polmonare (EP)
• Trombosi venosa profonda (TVP)
• embolie sistemiche del sistema nervoso non centrale (SNC)
L'endpoint primario di sicurezza è un evento di sanguinamento primario (PBE), definito secondo le definizioni VARC secondo la classificazione BARC come l'insieme di:
• emorragie potenzialmente letali
• emorragie invalidanti
• emorragia grave
Le definizioni degli endpoint e le definizioni dei termini si trovano nelle Sezioni 16.1 e 16.2 del protocollo, rispettivamente.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects are treated and followed from randomization until the study ends, i.e. when the predefined number of primary efficacy endpoints is reached and study closure activities are completed. Therefore, the duration of the treatment period for a given subject will depend on the time required to collect these events. The expected duration of the study is 750 days, but depending upon the rate of subject recruitment and endpoint event rates it may be adapted. Regular assessments are planned to take place during the study. |
| I soggetti sono trattati e seguiti dalla randomizzazione fino alla fine dello studio , cioè fino a quando viene raggiunto il numero predefinito di endpoint di efficacia primari e le attività di chiusura dello studio sono state completate. Pertanto, la durata del periodo di trattamento per un dato soggetto dipenderà dal tempo richiesto per raccogliere questi eventi. La durata prevista dello studio è di 750 giorni, ma può variare a seconda del tasso di arruolamento dei soggetti e di eventi endpoint . Sono in programma valutazioni periodiche durante il corso dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints include:
• The adjudicated composite of cardiovascular death, any stroke, myocardial infarction, symptomatic valve thrombosis, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, or non-CNS systemic embolism
• The net-clinical-benefit defined as the adjudicated composite of all- cause death, any stroke, myocardial infarction, symptomatic valve thrombosis, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, non-CNS systemic embolism (efficacy); life-threatening, disabling andmajor bleeds (safety).
The secondary safety endpoints are bleeding complications according to:
• The composite of TIMI major or minor bleeds
• ISTH major bleeding
• The composite of BARC 2, 3, or 5 bleeding
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Gli endpoint secondari includono:
• insieme di morte cardiovascolare, ictus, infarto del miocardio, trombosi sintomatica della valvola , embolia polmonare, trombosi venosa profonda, o embolia sistemica non-CNS
• I benefici clinici definiti come l'insieme di tutte le cause di morte, ictus, infarto del miocardio, trombosi sintomatica della valvola, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia sistemica non-CNS (efficacia); sanguinamenti mortali, invalidanti o maggiori (sicurezza).
Gli endpoint di sicurezza secondari sono complicanze emorragiche in base a:
• l'insieme di TIMI sanguinamenti maggiori o minori
• sanguinamento maggiore ISTH
• insieme di sanguinamenti BARC 2, 3, o 5 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints will be evaluated throughout the study, since it is an event driven study and follows intention to treat analysis. |
| Gli endpoint secondari saranno valutati nel corso dello studio, dal momento che è uno studio event-driven e l'analisi sarà del tipo intention to treat. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| event-driven |
| event-driven |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| clopidogrel idrogeno solfato (clopidogrel) ed acido acetilsalicilico (ASA) |
| Clopidogrel hydrogen sulfate (clopidogrel) and acetylsalicylic acid (ASA) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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