| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Stage IV Colorectal Carcinoma |
| carcinoma colorrectal en estadio IV con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o con defectos en la reparación de los errores de emparejamiento (dMMR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| MSI-high or Mismatch Repair Deficient Stage IV Colorectal Cancer |
| Alta MSI o con defectos en la reparación de los errores de emparejamiento EN carcinoma colorrectal en estadio IV |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 by central imaging
vendor In subjects with first line (1L) stage IV MSI-H or dMMR CRC treated with pembrolizumab (MK-3475) versus SOC chemotherapies |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 según lo determinado por el laboratorio central de imagen en sujetos con CCR en estadio IV con MSI-H o dMMR tratados en primera línea (1L) con pembrolizumab (MK-3475) frente a quimioterapias de referencia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare Overall Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 by central imaging vendor In subjects with 1L stage IV MSI-H or dMMR CRC treated with pembrolizumab (MK-3475) versus SOC chemotherapies.
To compare Overall Survival (OS) In subjects with 1L stage IV MSI-H or dMMR CRC treated with pembrolizumab (MK-3475)
versus SOC chemotherapies |
Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 según lo determinado por el laboratorio central de imagen en sujetos con CCR en estadio IV con MSI-H o dMMR tratados en primera línea, 1L, con pembrolizumab (MK-3475) frente a quimioterapias de referencia.
Comparar la supervivencia global (SG) en sujetos con CCR en estadio IV con MSI-H o dMMR tratados en primera línea, 1L, con pembrolizumab (MK-3475) frente a quimioterapias de referencia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas específicamente con estos fines durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e
identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos
sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar
tal información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces y/o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del fármaco adecuado en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent for the trial.
2. Be male or female who is ? 18 years of age on the date of signing informed consent.
3. Have locally confirmed MMR deficient (dMMR) or microsatellite instability high (MSI-H) stage IV colorectal carcinoma (refer to Section 4.2.4.4 for details)
4. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
5. Have life expectancy of at least 3 months
6. Have measurable disease at baseline based on RECIST 1.1 as determined by the local site Investigator/radiology assessment.
7. Female subjects of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication.
8. Female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in Section 5.7.2 ? Contraception, for the course of the study starting with the first dose of study therapy through 180 days after the last dose of study therapy for the chemotherapy arm and 120 days for pembrolizumab (MK-3475) arm, whichever is later.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject.
9. Male subjects of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception as outlined in Section 5.7.2 ? Contraception, starting with the first dose of study therapy through 180 days after the last dose of study therapy for the chemotherapy arm and 120 days for pembrolizumab (MK-3475) arm, whichever is later.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject.
10. Demonstrate adequate organ function as defined in Table 4 of protocol. |
1.Otorgar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2.Pacientes de ambos sexos y de 18 años o más de edad la fecha de la firma del consentimiento informado.
3.Presentar carcinoma colorrectal en estadio IV con defectos en MMR (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) confirmados (para más detalles, consúltese la sección 4.2.4.4)
4.Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
5.Tener una esperanza de vida mínima de tres meses
6.Tener enfermedad medible en el momento basal de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 según la evaluación radiológica/del investigador del centro.
7.Las mujeres con capacidad de procrear deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio.
8.Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, como los descritos en la sección 5.7.2, Anticoncepción, durante el transcurso del estudio, desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última dosis en el caso del grupo de quimioterapia y 120 días en el caso del grupo de pembrolizumab (MK-3475), lo que ocurra más tarde.
Nota: la abstinencia es aceptable si es el estilo de vida habitual y preferido del sujeto.
9.Los varones en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado, como los descritos en la Sección 5.7.2, Anticoncepción, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última dosis en el caso del grupo de quimioterapia y 120 días en el caso del grupo de pembrolizumab (MK-3475), lo que ocurra más tarde.
Nota: la abstinencia es aceptable si es el estilo de vida habitual y preferido del sujeto.
10.Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en la tabla 4 del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received prior systemic therapy for stage IV CRC. Subjects may have received prior adjuvant chemotherapy for CRC as long as it was completed at least 6 months prior to randomization.
2. Is currently participating and receiving trial treatment in another study, or has participated in a study of an investigational agent and received trial treatment, or used an investigational device within 4 weeks of randomization.
3. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs).
Replacement therapy (eg. thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
4. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization.
5. Has had radiation therapy within 4 weeks prior to randomization of study therapy and who has not recovered to baseline from adverse events due to radiation therapy. Subjects who have been given palliative radiotherapy to peripheral sites (e.g., bone metastasis) may enter the study before 4 weeks have elapsed but must have recovered from any acute adverse effects.
6. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they have stable brain metastases [without evidence of progression by imaging as confirmed by magnetic resonance imaging (MRI) if MRI was used at prior imaging, or confirmed by computed tomography (CT) imaging if CT used at prior imaging] at least four weeks prior to the first dose of trial treatment; also, any neurologic symptoms must have returned to baseline], and have not used steroids for brain metastases for at least 28 days prior to trial initiation. This exception does not include carcinomatous meningitis, as subjects with carcinomatous meningitis are excluded regardless of clinical stability.
7. Has had major surgical procedure, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization.
8. Has received prior therapy with an immune checkpoint inhibitor (e.g., anti-PD-1, anti- PD-L1, anti-PD-L2 agent, or anti-CTLA-4 agent, etc).
9. Has another malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include non-melanomatous skin cancer that has undergone potentially curative therapy and in situ cervical carcinoma.
10. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy (see section 5.5.2).
11. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject?s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating Investigator.
12. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies) , active chronic or acute Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
13. Has known history of, or any evidence of interstitial lung disease or active, non - infectious pneumonitis.
14. Has an active infection requiring systemic therapy.
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
16. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of trial treatment for standard of care or 120 days after the last dose of
pembrolizumab (MK-3475) arm. |
1.Haber recibido tratamiento sistémico previo para el CCR en estadio IV. Los sujetos podrán haber recibido previamente quimioterapia adyuvante para el CCR siempre que finalice al menos 6 meses antes de la aleatorización.
2.Estar participando actualmente en otro estudio y recibir tratamiento del ensayo, haber participado en un estudio de un fármaco en investigación y haber recibido tratamiento del ensayo o haber usado un producto sanitario en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización.
3.Padecer una enfermedad autoinmunitaria que haya necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de restitución (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
4.Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos u otra forma de tratamiento inmunosupresor en los 7 días previos a la aleatorización.
5.Haberse sometido a radioterapia en las 4 semanas previas a la aleatorización del tratamiento del estudio y no haberse recuperado a los valores basales de acontecimientos adversos debidos a la radioterapia. Los sujetos que han recibido radioterapia paliativa para las localizaciones periféricas (p. ej., metástasis óseas) podrán incorporarse al estudio antes de que hayan transcurrido 4 semanas, pero deben haberse recuperado de cualquier posible efecto adverso agudo.
6.Presentar metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar siempre que se encuentren estables [sin indicios de progresión en los estudios de imagen confirmado mediante resonancia magnética (RM) si ese fue el método usado en el estudio de imagen anterior o confirmado mediante TAC si este fue el método empleado en el estudio de imagen anterior] durante al menos cuatro semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento del ensayo y regreso a la situación basal de los posibles síntomas neurológicos] y no hayan utilizado esteroides para las metástasis cerebrales desde como mínimo 28 días antes del inicio del ensayo.
Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, puesto que los sujetos afectados por esta enfermedad estarán excluidos con independencia de la estabilidad clínica.
7.Haberse sometido a un procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa en los 28 días anteriores a la aleatorización.
8.Haber recibido tratamiento anterior con un inhibidor del punto de control del sistema inmunitario (p. ej., agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o agente anti-CTLA-4, etc.).
9.Presentar otro tumor maligno que esté en progresión o necesite tratamiento activo. Son excepciones el cáncer de piel no melanomatoso que se ha sometido a tratamiento potencialmente curativo y el carcinoma de cuello uterino in situ.
10.Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento del ensayo (véase la sección 5.5.2).
11.Tener antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
12.Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2) o infección activa crónica o aguda por el virus de la hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta el ARN del VHC [a nivel cualitativo]).
13.Presentar antecedentes conocidos o signos de neumopatía intersticial o de neumonitis no infecciosa activa.
14.Presentar una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
15.Trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
16.Estar embarazada o en período de lactancia o tener intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio en el caso del tratamiento de referencia o 120 días después de la última dosis en el grupo de pembrolizumab (MK-3475). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free Survival (PFS) per RECIST 1.1 by central imaging vendor. |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 según lo determinado por el laboratorio central de imagen. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at each cycle and as clinically deemed |
| En cada ciclo o donde clínicamente se considere |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival |
| Supervivencia global |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at each cycle and as clinically deemed |
| En cada ciclo o donde clínicamente se considere |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Segunda rama de tratamiento para los pacientes con pembrolizumab |
| Second course treatment for pembrolizumab patients |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Philippines |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall trial ends when the last subject completes the last study-related phone-call or visit, discontinues from the trial or is lost to follow-up (i.e. the subject is unable to be contacted by the investigator). |
| El ensayo en su conjunto comenzará en el momento en que el primer paciente firme el documento de consentimiento informado. El ensayo en su conjunto finalizará cuando el último paciente complete la última llamada telefónica o visita del estudio, se retire del ensayo o se pierda para el seguimiento (es decir, cuando el investigador no pueda ponerse en contacto con el paciente). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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