| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe hemophilia A (FVIII <1%) |
| Emofilia grave A (FVIII <1%) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060612 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine safety including immunogenicity of BAX 855 based on the incidence of inhibitor development to FVIII (= 0.6 BU/mL using the Nijmegen modification of the Bethesda assay) |
| Determinare la sicurezza, compresa l’immunogenicità di BAX 855 in base all’incidenza dello sviluppo dell’inibitore del FVIII (= 0,6 UB/ml utilizzando la modifica di Nijmegen del test di Bethesda) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety
1. To determine the immunogenicity of BAX 855 in terms of binding IgG and IGM antibodies to FVIII, PEG-FVIII and PEG
2. To determine the safety of BAX 855 based on adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) Hemostatic Efficacy
3. To assess the efficacy of prophylactic treatment with BAX 855
4. To characterize the efficacy of BAX 855 in the control of bleeding episodes
5. Pharmacokinetics
6. To determine the incremental recovery (IR) of BAX 855 at baseline and over time
7. To determine half-life of BAX 855 at baseline (optional) |
Sicurezza
1. Determinare l’immunogenicità di BAX 855 in termini di anticorpi IgG e IGM leganti contro FVIII, PEG-FVIII e PEG
2. Determinare la sicurezza di BAX 855 in base agli eventi avversi (EA) e agli eventi avversi seri (SAE)
Efficacia emostatica
3. Valutare l’efficacia del trattamento profilattico con BAX 855
4. Caratterizzare l’efficacia di BAX 855 nel controllo degli episodi emorragici
5. Farmacocinetica
6. Determinare il recupero incrementale (Incremental Recovery, IR) di BAX 855 al basale e nel tempo
7. Determinare l’emivita di BAX 855 al basale (opzionale)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is < 6 years old at the time of screening
2. Subject is previously untreated with <3 EDs to ADVATE, BAX 855 or fresh frozen plasma (FFP) at any time prior to screening
3. Subject has severe hemophilia A (FVIII < 1%) as determined by the central laboratory, or a historical FVIII level < 1% as determined at any local laboratory and an optional additional FVIII gene mutation consistent with severe hemophilia A
4. Subject is immune competent with a CD4+ count > 200 cells/mm3, as confirmed by central laboratory at screening
5. Parent or legally authorized representative is willing and able to comply with the requirements of the protocol. |
1.Il soggetto ha un’età < 6 anni al momento dello screening.
2.Il soggetto non è stato precedentemente trattato con < 3 ED di ADVATE, BAX 855 o plasma fresco congelato (PFC) in qualsiasi momento prima dello screening.
3.Il soggetto soffre di emofilia A grave (FVIII < 1%) secondo quanto determinato dal laboratorio centrale o di un livello di FVIII storico < 1% secondo quanto determinato da qualsiasi laboratorio locale e una mutazione aggiuntiva opzionale del gene FVIII coerente con emofilia A grave.
4.Il soggetto è immunocompetente e presenta una conta CD4+ = 200 cellule/mm3, come confermato dal laboratorio centrale allo screening.
5.Il genitore o il rappresentante legale autorizzato deve essere disposto e in grado di attenersi ai requisiti del protocollo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has detectable FVIII inhibitory antibodies (= 0.6 BU using the Nijmegen modification of the Bethesda assay) as confirmed by central laboratory at screening
2. Subject has a history of FVIII inhibitory antibodies (= 0.6 BU using the Nijmegen modification of the Bethesda assay or the Bethesda assay) at any time prior to screening
3. Subject has been diagnosed with an inherited or acquired hemostatic defect other than hemophilia A (eg, qualitative platelet defect or von Willebrand's disease)
4. Subject has been previously treated with cryoprecipitate or any type of FVIII concentrate other than ADVATE or BAX 855, or was administered ADVATE or BAX 855 for = 3 EDs at any time prior to
screening
5. Subject has received any kind of blood-transfusion such as packed red blood cells (PRBC), platelets or plasma at any time prior to screening
6. The subject's weight is < 5 kg (If a subject is close to weighing 5 kg at screening and will have reached a weight of at least 5 kg at the baseline visit, the subject is eligible for participation.)
7. Subject's platelet count is < 100,000/mL
8. Subject has known hypersensitivity towards mouse or hamster proteins, PEG or Tween 80
9. Subject has severe chronic hepatic dysfunction [eg, > 5 times upper limit of normal alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), or a documented INR > 1.5] in his medical
history or at the time of screening
10. Subject has severe renal impairment (serum creatinine > 1.5 times the upper limit of normal)
11. Subject has current or recent (< 30 days) use of other PEGylated drugs prior to study participation or is scheduled to use such drugs during study participation
12. Subject is scheduled to receive during the course of the study a systemic immunomodulating drug (e.g. corticosteroid agents at a dose
equivalent to hydrocortisone greater than 10 mg/day, or a-interferon) other than antiretroviral
chemotherapy
13. Subject has participated in another clinical study involving an IP or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving an IP or investigational device during the course of this study
14. Parent or legally authorized representative has a medical, psychiatric, or cognitive illness or recreational drug/alcohol use that, in the opinion of the investigator, would affect subject safety or compliance
15. Parent, legally authorized representative or subject are a member of the team conducting this study or is in a dependent relationship with one
of the study team members. Dependent relationships include close relatives (ie, children, partner/spouse, siblings, parents) as well as
employees of the investigator or site personnel conducting the study. |
1.Il soggetto ha anticorpi inibitori di FVIII rilevabili (= 0,6 BU tramite la modifica di Nijmegen al test di Bethesda) come confermato dal laboratorio centrale allo screening.
2.Il soggetto presenta un'anamnesi di anticorpi inibitori del FVIII (= 0,6 BU utilizzando la modifica di Nijmegen al test di Bethesda) in qualsiasi momento prima dello screening.
3.Al soggetto è stato diagnosticato un difetto emostatico acquisito o ereditario diverso dall’emofilia A (es. difetto qualitativo delle piastrine o malattia di Willebrand).
4.Il soggetto è stato precedentemente trattato con crioprecipitato o un tipo qualsiasi di concentrato di FVIII diverso da ADVATE o BAX 855 oppure ha assunto ADVATE o BAX 855 per = 3 ED in qualsiasi momento prima dello screening.
5.Il soggetto ha ricevuto una trasfusione di sangue di qualsiasi tipo quale PRBC, piastrine o plasma in qualsiasi momento prima dello screening.
6.Il peso del soggetto è < 5 kg (se un soggetto è vicino al peso di 5 kg allo screening e avrà raggiunto un peso di almeno 5 kg alla visita basale, il soggetto sarà eleggibile per partecipare.)
7.La conta piastrinica del soggetto è < 100.000/ml.
8.Il soggetto soffre di ipersensibilità nota verso le proteine dei topi o dei criceti, PEG o Tween 80.
9.Il soggetto ha una disfunzione epatica cronica grave [es. > 5 volte superiore alla norma dell’alanina aminotransferasi (ALT), dell’aspartato aminotransferasi (AST), oppure INR > 1,5
documentato] nell'anamnesi medica o al momento dello screening.
10.Il soggetto ha una disfunzione renale grave (creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma).
11.Il soggetto usa o ha fatto uso (< 30 giorni) di altri farmaci PEGilati prima della partecipazione allo studio o è previsto che utilizzi questi farmaci durante la partecipazione allo studio.
12.È previsto che il soggetto riceva durante lo studio un farmaco immunomodulante sistemico (ad es. agenti corticosteroidei a una dose equivalente di idrocortisone superiore a 10 mg/die oppure interferone-a) diverso dalla chemioterapia anti-retrovirale.
13.Il soggetto ha partecipato a un altro studio clinico che prevedeva un prodotto o un dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti l’arruolamento allo studio oppure è previsto che il soggetto partecipi a un altro studio clinico con un prodotto o un dispositivo sperimentale nel corso di questo studio.
14.Il genitore o il rappresentante legalmente autorizzato soffre di una malattia medica, psichiatrica o cognitiva o fa uso di alcool/droghe ricreative che, secondo il parere dello sperimentatore, possono influire sulla capacità ad attenersi ai requisiti o sulla sicurezza del soggetto.
15.Il genitore, il rappresentante legalmente autorizzato o il soggetto è membro del personale che conduce il presente studio o ha un rapporto di dipendenza con uno dei membri del personale dello studio. I rapporti di dipendenza includono parenti stretti (es. figli, compagno(a)/coniuge, fratelli/sorelle, genitori) nonché i dipendenti dello sperimentatore o il personale del centro che conduce lo studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of FVIII inhibitor development
The success rate of ITI therapy with BAX 855 |
Incidenza di sviluppo dell’inibitore del FVIII
Il tasso di successo della terapia ITI con BAX 855
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The set of subjects to be analyzed includes all subjects who developed a confirmed inhibitor (at any time) based on a second repeat blood sample within 2 weeks of sitenotification of an inhibitor and all subjects who did not develop an inhibitor and had = 100 EDs. |
| Il gruppo di soggetti da analizzare comprende tutti i soggetti che hanno sviluppato un inibitore confermato (in qualsiasi momento) in base a un secondo prelievo di sangue ripetuto entro 2 settimane dalla notifica del centro relativa ad un inibitore e a tutti i soggetti che non hanno sviluppato un inibitore e hanno avuto = 100 ED. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Binding IgG and IgM antibodies to FVIII, PEG-FVIII and PEG AEs and SAEs
Clinically significant changes in vital signs and clinical laboratory parameters (hematology and clinical chemistry)
Efficacy:
-Annualized bleeding rate (ABR) for prophylactic and on-demand treatment
-Number of BAX 855 infusions per bleeding episode
-Overall hemostatic efficacy rating at 24 h after initiation of treatment and at resolution of bleed
-Weight-adjusted consumption of BAX 855 per month, per year and per event (prophylaxis and treatment of bleeding episode) and the number
of infusions per month and per year
Pharmacokinetics:
-IR at baseline and over time
-Half-life at baseline (optional) |
EA e SAE degli anticorpi IgG e IgM leganti contro FVIII, PEG-FVIII e PEG
Modifiche clinicamente significative nei segni vitali e nei parametri clinici di laboratorio (ematologia e chimica clinica)
Efficacia:
-Tasso emorragico annuale (Annualized Bleeding Rate, ABR) del trattamento profilattico e a richiesta
-Numero di infusioni di BAX 855 per episodio emorragico
-Tasso di efficacia emostatica globale a 24 ore dopo l’inizio del trattamento e al termine dell’emorragia
-Consumo adattato al peso corporeo di BAX 855 al mese, all’anno e per evento (profilassi e trattamento di episodio emorragico) e numero di infusioni al mese e all’anno
Farmacocinetica:
-IR al basale e nel tempo
-Emivita al basale (opzionale)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Binding antibodies to FVIII, BAX 855 and PEG and all other secondary safety outcome measures will be analyzed descriptively.
The ABR will be analyzed by point and interval estimates derived from a negative binomial model with treatment regimen (on-demand vs. prophylaxis) as a covariate and the duration of the observation period as an offset. Other secondary efficacy outcome measures as well as IR incremental recovery over time will be analyzed descriptively. |
Gli anticorpi leganti contro FVIII, BAX 855 e PEG e tutte le altre misure di esito secondarie della sicurezza saranno analizzati in modo descrittivo.
L’ABR sarà analizzato mediante le stime dei punti e degli intervalli derivate da un modello binomiale negativo con il regime di trattamento (a richiesta versus profilassi) come covariata e la durata del periodo di osservazione come compensazione. Altri endpoint secondari di efficacia nonché il recupero incrementale oltre tempo sarà analizzata in modo descrittivo.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Hong Kong |
| India |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Malaysia |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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