Clinical Trial Results:
A Phase 1 Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Pediatric Subjects with Relapsed or Refractory INI1-Negative Tumors or Synovial Sarcoma
Summary
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EudraCT number |
2015-002468-18 |
Trial protocol |
GB DK DE NL IT |
Global end of trial date |
19 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
11 Jan 2022
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First version publication date |
11 Jan 2022
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EZH-102
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02601937 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Epizyme, Inc.
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Sponsor organisation address |
400 Technology Square, 4th Floor, Cambridge, United States, 02139
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Public contact |
Shefali Agarwal, MBBS, MPH, MIS, Epizyme, Inc., 001 855500-1011, clinicaltrials@epizyme.com
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Scientific contact |
Shefali Agarwal, MBBS, MPH, MIS, Epizyme, Inc., 001 855500-1011, clinicaltrials@epizyme.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-003055-PIP01-21 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Oct 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Jun 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Dose Escalation: To determine the MTD or the RP2D of tazemetostat when administered as an oral suspension BID in pediatric subjects with relapsed/refractory rhabdoid tumors, INI1-negative tumors or synovial sarcoma
Dose Expansion: To evaluate the antitumor activity of tazemetostat as assessed by overall response rate (ORR) in pediatric subjects with relapsed/refractory atypical teratoid rhabdoid tumor (ATRT) (Cohort 1), non-ATRT rhabdoid tumors (Cohort 2), INI1-negative tumors (Cohort 3), and tumor types eligible for Cohorts 1 through 3 or synovial sarcoma with SS18-SSX rearrangement (Cohort 4) using disease-appropriate standardized response criteria
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Protection of trial subjects |
The procedures set out in the study protocol pertaining to the conduct, evaluation, and documentation of this study were designed to ensure that the Sponsor and Investigators are by Good Clinical Practice (GCP) as described in the International Conference on Harmonisation (ICH) Tripartite Guideline E6. Compliance with these regulations also constituted compliance with the ethical principles described in the current revision of the Declaration of Helsinki. The study was also carried out in keeping with local legal and regulatory requirements. Subject confidentiality was strictly held in trust by the Sponsor and/or their designee(s), participating Investigators, and site staff.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Jan 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
2 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 55
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
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Worldwide total number of subjects |
109
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EEA total number of subjects |
37
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
17
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Children (2-11 years) |
62
|
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Adolescents (12-17 years) |
27
|
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Adults (18-64 years) |
3
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
07 January 2016 – 19 June 2021; Medical clinics, hospitals, and academic research centers. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A signed, written informed consent (and assent, if applicable) must be obtained prior to any study-specific assessments or procedures being performed. All Screening assessments must be performed within 14 days prior to enrollment (Screening Period extends from Day -14 to Day -1). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dose Escalation Level 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
240 mg/m2 BID (starting dose) = 480 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Escalation Level 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
300 mg/m2 BID = 600 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Escalation Level 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
400 mg/m2 BID = 800 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Escalation Level 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
520 mg/m2 BID = 1040 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Escalation Level 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
700 mg/m2 BID = 1400 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Escalation Level 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
900 mg/m2 BID = 1800 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Escalation Level 7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
1200 mg/m2 BID = 2400 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Expansion Cohort 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with ATRT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Expansion Cohort 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with malignant rhabdoid tumor (MRT)/ rhabdoid tumor of kidney (RTK)/select tumors with rhabdoid features | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Expansion Cohort 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with INI1-negative tumors | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received tazemetostat oral suspension. The amount of tazemetostat oral suspension per dose is calculated based on the subject’s body surface area (BSA) and the assigned dose level. Subjects received oral suspension at the assigned dose twice daily.
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Arm title
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Dose Expansion Cohort 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with one of the tumor types defined in Cohorts 1 through 3 or synovial sarcoma with SS18-SSX rearrangement | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tazemostat
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Investigational medicinal product code |
EPZ-6438
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Other name |
E7438
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects in Dose Expansion Cohort 4 received tazemetostat tablet formulation, 800 mg/m2 three times daily (2400 mg/m2/day equivalent to 1200 mg/m2 BID).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dose Escalation Level 1
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Reporting group description |
240 mg/m2 BID (starting dose) = 480 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 2
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Reporting group description |
300 mg/m2 BID = 600 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 3
|
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Reporting group description |
400 mg/m2 BID = 800 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 4
|
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Reporting group description |
520 mg/m2 BID = 1040 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 5
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Reporting group description |
700 mg/m2 BID = 1400 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 6
|
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Reporting group description |
900 mg/m2 BID = 1800 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 7
|
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Reporting group description |
1200 mg/m2 BID = 2400 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 1
|
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Reporting group description |
Subjects with ATRT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 2
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Reporting group description |
Subjects with malignant rhabdoid tumor (MRT)/ rhabdoid tumor of kidney (RTK)/select tumors with rhabdoid features | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 3
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects with INI1-negative tumors | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 4
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects with one of the tumor types defined in Cohorts 1 through 3 or synovial sarcoma with SS18-SSX rearrangement | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dose Escalation Level 1
|
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Reporting group description |
240 mg/m2 BID (starting dose) = 480 mg/m2/day | ||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 2
|
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Reporting group description |
300 mg/m2 BID = 600 mg/m2/day | ||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 3
|
||
Reporting group description |
400 mg/m2 BID = 800 mg/m2/day | ||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 4
|
||
Reporting group description |
520 mg/m2 BID = 1040 mg/m2/day | ||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 5
|
||
Reporting group description |
700 mg/m2 BID = 1400 mg/m2/day | ||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 6
|
||
Reporting group description |
900 mg/m2 BID = 1800 mg/m2/day | ||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 7
|
||
Reporting group description |
1200 mg/m2 BID = 2400 mg/m2/day | ||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 1
|
||
Reporting group description |
Subjects with ATRT | ||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 2
|
||
Reporting group description |
Subjects with malignant rhabdoid tumor (MRT)/ rhabdoid tumor of kidney (RTK)/select tumors with rhabdoid features | ||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 3
|
||
Reporting group description |
Subjects with INI1-negative tumors | ||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 4
|
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Reporting group description |
Subjects with one of the tumor types defined in Cohorts 1 through 3 or synovial sarcoma with SS18-SSX rearrangement |
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End point title |
Dose limiting toxicities (DLTs) [1] [2] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
A DLT is a significant adverse reaction (with the exception of tumor progression) that meets any of the following criteria:
• Non-hematologic toxicity: any other Grade 3 or greater non-hematologic toxicity except:
• alopecia
• fatigue/asthenia
• transient myalgia/arthralgia
• Grade 3 vomiting or diarrhea that resolves to ≤Grade 2 within 48 hours (with or without supportive care)
• Grade 3 nausea that resolves (with or without supportive care) to ≤Grade 2 within 7 days
• Grade 3 anorexia requiring enteral or parenteral nutrition
• Hematologic toxicity: myelosuppression, defined as:
• Grade 4 thrombocytopenia of any duration, or Grade 3 thrombocytopenia with bleeding or lasting >7 days
• Grade 4 neutropenia for five consecutive days.
• Treatment delay of more than 14 days due to delayed recovery from a toxicity related to treatment with tazemetostat
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
A DLT was determined in the first treatment cycle only (Day 1 to Day 28) of dose escalation. From the start of study treatment until the end of the first cycle (Day 28) of treatment.
It was graded according to the CTCAE version 4.03.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Summary statistics were provided for this study. This was a signal findings study that was not powered to make statistical comparisons. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: There are 8 different phases in the trial (7 dose escalation phases and the dose expansion phase with 4 cohorts) within the same period (overall study). All 8 phases are encompassed within the baseline period but the dose escalation and dose expansion phases have different end points. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall response rate (ORR) [3] [4] | |||||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of subjects achieving a confirmed complete response (CR) or partial response (PR) from the start of treatment until disease progression or the start of new anticancer therapy, whichever occurs first.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From start of treatment until disease progression or the start of new anticancer therapy, whichever occurs first.
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Summary statistics were provided for this study. This was a signal findings study that was not powered to make statistical comparisons. [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: There are 8 different phases in the trial (7 dose escalation phases and the dose expansion phase with 4 cohorts) within the same period (overall study). All 8 phases are encompassed within the baseline period but the dose escalation and dose expansion phases have different end points. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall response rate (ORR) [5] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the percentage of subjects achieving a confirmed complete response (CR) or partial response (PR) from the start of treatment until disease progression or the start of new anticancer therapy, whichever occurs first.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start of treatment until disease progression or the start of new anticancer therapy, whichever occurs first.
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: There are 8 different phases in the trial (7 dose escalation phases and the dose expansion phase with 4 cohorts) within the same period (overall study). All 8 phases are encompassed within the baseline period but the dose escalation and dose expansion phases have different end points. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) [6] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The PFS is defined as the interval of time (in weeks) from the date of first dose of study drug and the earliest date of disease progression or death, from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug until the earliest date of disease progression or death, from any cause.
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: There are 8 different phases in the trial (7 dose escalation phases and the dose expansion phase with 4 cohorts) within the same period (overall study). All 8 phases are encompassed within the baseline period but the dose escalation and dose expansion phases have different end points. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall survival (OS) [7] | ||||||||||||||||||||
End point description |
The OS is defined as the interval of time (in weeks) between the date of first dose of study drug and the date of death from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug until the earliest date of death from any cause.
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: There are 8 different phases in the trial (7 dose escalation phases and the dose expansion phase with 4 cohorts) within the same period (overall study). All 8 phases are encompassed within the baseline period but the dose escalation and dose expansion phases have different end points. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse event monitoring starts from the time the patient consents to the study until they complete the trial.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dose Escalation Level 1
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Reporting group description |
240 mg/m2 BID (starting dose) = 480 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 2
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Reporting group description |
300 mg/m2 BID = 600 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 3
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Reporting group description |
400 mg/m2 BID = 800 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 4
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Reporting group description |
520 mg/m2 BID = 1040 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 5
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Reporting group description |
700 mg/m2 BID = 1400 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 6
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Reporting group description |
900 mg/m2 BID = 1800 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Escalation Level 7
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Reporting group description |
1200 mg/m2 BID = 2400 mg/m2/day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects with ATRT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 2
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Reporting group description |
Subjects with malignant rhabdoid tumor (MRT)/ rhabdoid tumor of kidney (RTK)/select tumors with rhabdoid features | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects with INI1-negative tumors | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Cohort 4
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Reporting group description |
Subjects with one of the tumor types defined in Cohorts 1 through 3 or synovial sarcoma with SS18-SSX rearrangement | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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13 Jul 2015 |
Original Protocol submitted to FDA, never submitted to sites. |
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24 Aug 2015 |
Amendment v1.0 – submitted to all sites.
Key changes:
- Added a dose level to start at a lower dose (240mg/m2 vs. original 300mg/m2) and effectively increasing the dose escalation phase numbers from 18 to 24 subjects.
- Additional details on blood sampling volumes added.
- Removed mandatory requirement to collect date of birth.
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02 Oct 2015 |
Amendment v2.0 – submitted to all sites.
Key changes:
- Added selected tumors with rhabdoid features that responses were seen in Phase 1 (SMARCA4 loss in MRTO or SCCOHT).
- Removed requirement for fasting based upon data in food-effect study.
- Removed restriction for pregnancy prevention 30 days prior to entry.
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12 Oct 2015 |
Amendment v2.1 – Country-specific for Germany
Key changes:
- Upper age limit changes to <12 years old due to inability to do Panorex films in Germany (radiation exposure an issue).
- Removed MUGA scan as it is not performed in Germany.
- Removed bone monitoring and Karnofsky performance due to age change.
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03 Dec 2015 |
Amendment v2.2 – Country-specific for United Kingdom
Key changes:
- Lower age limit increased to >1 year old (vs. 6 mos for rest of world).
- No subjects <5 years old in UK will be enrolled until 4 subjects study wide have received at least 4 weeks of study drug.
- Pregnancy prevention in females and males updated to reflect UK law.
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31 Mar 2016 |
Amendment v2.3 – Country-specific for Germany
Key changes:
- Removal of synovial and other INI1-negative/SMARCA4 negative tumors
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11 May 2016 |
Amendment v3.0 – submitted to all sites.
Key changes:
- Changes to include treated brain mets.
- Remove Panorex.
- Remove baseline visit and other changes made to 202.
- Add cohorts - Cohort 1: atypical teratoid rhabdoid tumor (ATRT), Cohort 2: non-ATRT rhabdoid tumors and Cohort 3: INI1-negative tumors or synovial sarcoma.
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22 Jun 2016 |
Amendment v3.1 – Country-specific for Germany
Key changes:
- Incorporating all changes from amendment v3.0
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13 Jul 2016 |
Amendment v3.2 – Country-specific for United Kingdom
Key changes:
- Incorporating all changes from amendment v3.0
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27 Jul 2016 |
Amendment v4.0 – submitted to all sites
Key changes:
- Four dose expansion levels added.
- Number of subjects changed from 84 to 108.
- Allow replacement of subjects who discontinue in absence of a dose-limiting toxicity [DLT] prior to the completing of the DLT evaluation period.
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02 Aug 2016 |
Amendment v4.1 – Country-specific for Germany
Key changes:
- All changes from v4.0 incorporated
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21 Oct 2016 |
Amendment v4.3 – Country-specific for United Kingdom
Key changes:
- All changes from v4.0 incorporated
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20 Jul 2017 |
Amendment v5.0 – submitted to all sites
Key changes:
- RP2D was determined to be 1200 mg/m2 BID and will be used in the dose expansion portion of the study.
- New cohort 4 added for subjects ≥10 years to ≤21 years to receive tazemetostat tablets.
- Number of subjects changed from 108 to 120.
- Information on hydrobromide salt, hyperchloremia and potential associated toxicities added.
- Cycle length and study procedure timings changed for Cycles 13 and beyond to 21 days.
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26 Jul 2017 |
Amendment v5.3 – Country-specific for United Kingdom
Key changes:
- Tablet formulation cohort added; this cohort (Cohort 4) will not enroll subjects in Germany
- The RP2D was determined to be 1200 mg/m2 BID and will be the dose used in the dose expansion portion of the study
- New cohort added to Dose Expansion phase of study (outside of Germany): Cohort 4 to received tazemetostat tablets 800 mg/m2 TID [2400 mg/m2/day]); Subjects are to be ≥10 years to ≤21 years with one of the tumor types defined in Cohorts 1 through 3 or synovial sarcoma with SS18-SSX rearrangement and able to swallow tablets)
- Information on hydrobromide salt, hyperchloremia, and potential associated toxicities had been added; also, bromide measurements have been added
- Number of subjects increased from 108 to 120
- Additional preliminary PK data added
- Additional prohibited medications added
- Cycle length for Cycles 13 and beyond changed to 21 days.
- Study procedure timings updated for Cycles 13 and beyond to reflect 21-day cycle
- Dose modification information has been updated
- Expansion of requirements for additional biopsies for subjects who progress to include all subjects (including SD) not just subjects who experienced PR or better.
- Safety section has been updated
- New appendix added for Cohort 4 dosing and dose modification
- Minor corrections
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03 Aug 2017 |
Amendment v5.1 – Country-specific for Germany
Key changes:
- Tablet formulation cohort added; this cohort (Cohort 4) will not enroll subjects in Germany
- The RP2D was determined to be 1200 mg/m2 BID and will be the dose used in the dose expansion portion of the study
- New cohort added to Dose Expansion phase of study (outside of Germany): Cohort 4 to received tazemetostat tablets 800 mg/m2 TID [2400 mg/m2/day]); Subjects are to be ≥10 years to ≤21 years with one of the tumor types defined in Cohorts 1 through 3 or synovial sarcoma with SS18-SSX rearrangement and able to swallow tablets)
- Information on hydrobromide salt, hyperchloremia, and potential associated toxicities had been added; also, bromide measurements have been added
- Number of subjects increased from 108 to 120
- Additional preliminary PK data added
- Additional prohibited medications added
- Cycle length for Cycles 13 and beyond changed to 21 days.
- Study procedure timings updated for Cycles 13 and beyond to reflect 21-day cycle
- Dose modification information has been updated
- Expansion of requirements for additional biopsies for subjects who progress to include all subjects (including SD) not just subjects who experienced PR or better.
- Safety section has been updated
- New appendix added for Cohort 4 dosing and dose modification
- Minor corrections
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31 Oct 2017 |
Amendment v5.4 – Country-specific for France
Key changes:
- Updated text on phototoxicity.
- Updated text to clarify chloride levels are assessed at every visit locally and centrally and bromide levels will be analyzed centrally.
- Added additional prohibited meds.
- Removed PD samples at C13 and beyond.
- Correct inconsistency in Exclusion criteria #11 in two different sections of the protocol.
- Remove PD blood sample collection from procedures and assessments conducted at Cycle 13 and beyond. Add language about stopping PD sample collection after 20 evaluable PD samples are collected through Day 15 upon Sponsor notification.
- Minor corrections
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01 Feb 2018 |
Amendment v5.5 – Country-specific for France
Key changes:
- Option to change from suspension to tablets
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28 Sep 2018 |
Amendment v6.0 – submitted to all sites
Key changes:
- All changes from v5.5
- Updated with 2 new AESIs – T-LBL/T-ALL and MDS.
- Added exclusion criteria to exclude patients with thrombocytopenia, neutropenia, anemia of Grade ≥3 and history of MDS and T-LBL and MDS.
- Hold treatment to either modify or discontinue if patient develop MDS/AML.
- Patients have a maximum of cumulative 2 years on the study.
- Updated dose modification or discontinuation section.
- Changed age from ≤21 years to <18 years.
- Addition of assessments – blood smear morphology and annual PK.
- Removed Cycle 13 and beyond study design.
- Allow patients to change to tablet dosing after completion of Cycle 1
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10 Oct 2018 |
Amendment v6.2 – Country-specific for United Kingdom
- All changes from v6.0 incorporated
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07 Nov 2018 |
Amendment v6.1 – Country-specific for Germany
- All changes from v6.0 incorporated
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13 Dec 2018 |
Amendment v7.2 – Country-specific for United Kingdom
- All changes from v7.0 incorporated
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17 Dec 2018 |
Amendment v7.0 – submitted to all sites.
Key changes:
- Addition of the option to discontinue treatment if the Investigator determines the dose of tazemetostat must be modified for subjects enrolled in the dose expansion part of the study.
- Alignment of the disease assessment frequency of bone scans with the RECIST guidelines in Appendix 4.
- Update of dose rationale language with the starting dose of 520 mg/m2 BID for newly enrolled subjects with non-ATRT tumors to align with the new dosing requirements.
- Cohort 1 enrollment has been closed as there has been sufficient data collected in pediatric subjects with ATRT.
- Cohort 4 enrollment has been closed as there has been sufficient pharmacokinetic data collected in pediatric subjects who were administered tazemetostat in tablet form.
- Removal of language allowing subjects who do not have clinical or radiographic disease progression and do not experience unacceptable toxicity to receive tazemetostat beyond cycle 1. Removal of language allowing subjects who have modest disease progression in the absence of clinical deterioration to remain on study.
- Addition of the definition of adverse drug reaction to the overall definitions section.
- Addition of the definition of a suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR) to the overall definitions section.
- Addition of safety language to suggest that rapid communication of adverse events of special interest should be communicated to the Sponsor to allow the event to be understood and characterized in a timely manner.
- Removal of dose escalation from interim analysis section of the statistical analysis plan, as this was added in error.
- Change in the confidence interval from 90% to 95% when calculating overall survival, and from 80% to 95% when calculating objective response rate.
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15 Mar 2019 |
Amendment v6.3 – Country-specific for Germany
Key changes:
- Removal of the option of tablet dosing as dose reduction, if needed, is not possible with the tablet formulations currently in use.
- Removal of the requirement of Karnofsky Performance Status >50% for subjects ≥12 years of age as all subjects in Germany are <12 years of age upon enrollment, and the Lansky Performance Scale is used for subjects <12 years of age.
- Removal of the requirement specific to French subjects, that they be affiliated with or a beneficiary or a social security category, as this protocol only applies to subjects in Germany.
- Removal of the requirement of SMARCA4 loss from IHC or molecular confirmation of SMARCA4 loss as this gene is associated with SCCOHT tumors, which will not be studied in Germany.
- Removal of the requirement for subjects enrolled in cohort 4 (not open in Germany) to be able to swallow tablets as tablet dosing options will no longer be permitted.
- Removal of language stating that for subjects who have modest disease progression in the absence of clinical deterioration and are receiving clinical benefit in the opinion of the Investigator, the Investigator should contact the Medical Monitor to discuss keeping the subject on study as subjects must come off study in the event of disease progression.
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20 Feb 2020 |
Amendment v8.0 – submitted to all sites.
Key changes:
- Updated the study period to reflect the first subject’s first visit and current projections for last subject last visit.
- Updated the anticipated safety profile to align with the current IB.
- Included T-LBL/T-ALL with other events that will trigger convening of safety committees and to clarify that consequences of an event of T-LBL/T-ALL will occur regardless of dose level.
- Modified dose modification text to state that for MDS, AML or any myeloid malignancy like MPN, tazemetostat will be discontinued.
- Removed dose modification sub-section for dose modifications due to MDS.
- Adjusted and clarified dose modifications for subjects in dose expansion starting at 1200mg/m2 and for subjects starting at 520mg/m2.
- Removed blood chemistry collection at Day 15 of Cycles 2 and beyond to reduce the amount of blood drawn for unnecessary testing.
- Modified requirement for the timing of screening disease assessments to allow for assessments done more than 14 days before enrollment.
- Updated contraception requirements to reflect current expectations and to align with approved labeling in the US.
- Added genitourinary exam to comprehensive physical exam to ensure abnormalities and malignancies are not missed.
- Specified that elevated bromide is considered an event of clinical interest, and that events of clinical interest are to be reported in the same manner as SAEs.
- Corrected the confidence internal from 90% to 95% to be estimated in the case of sufficient number of deaths to trigger survival endpoint assessments by Brookneyer-Crowley.
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03 Apr 2020 |
Amendment v8.2 – Country-specific for United Kingdom
- All changed from v8.0 incorporated
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03 Apr 2020 |
Amendment v8.3 – Country-specific for Germany
- All changed from v8.0 incorporated
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01 Jul 2020 |
Amendment v8.4 – Country-specific for Germany
Key changes:
- Clarification of the roles of existing safety committees.
- Corrected an inaccuracy in wording that was made to clarify that if enrollment of new patients is suspended in the event of a new case of T-LBL/T-ALL, patients on study who continue to derive clinical benefit “may” (rather than “will”) be maintained on therapy.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |