E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pretreated Unresectable Locally Advanced or Metastatic HER2+ Breast Carcinoma |
Carcinoma mammario HER2+ metastatico o localmente avanzato, non resecabile, precedentemente trattato |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Breast cancer which may have spread |
Il cancro al seno, che pu¿ essere diffuso |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10065430 |
E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the effect of tucatinib vs. placebo in combination with capecitabine and trastuzumab on progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 based on independent central review |
Valutare l'effetto di tucatinib vs. placebo in associazione con capecitabina e trastuzumab sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base di una valutazione centrale indipendente effettuata secondo i criteri RECIST 1.1 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of tucatinib vs. placebo in combination with capecitabine and trastuzumab -In patients with brain metastases at baseline using RECIST 1.1 based on independent central review -On OS To assess the health-related quality of life and health economics associated with tucatinib vs. placebo in combination with capecitabine and trastuzumab based on patient health status collected using the Eq-5D-5L instrument and health resources utilized patient care Safety Objective To assess the safety and tolerability of tucatinib in combination with capecitabine and trastuzumab Pharmacokinetic Objective To evaluate the pharmacokinetics of tucatinib and metabolite ONT-993 when administered in combination with capecitabine and trastuzumab |
Valutare l'effetto di tucatinib vs. placebo in associazione con capecitabina e trastuzumab in pazienti con metastasi cerebrali al basale sulla base di una valutazione centrale indipendente effettuata secondo i criteri RECIST 1.1 - sulla sopravvivenza globale Valutare la qualità della vita correlata allo stato di salute e l'economia sanitaria collegate a tucatinib vs. placebo in associazione con capecitabina e trastuzumab sullabase dello stato di salute del paziente accertato attraverso lo strumento EQ-5D-5L e le risorse sanitarie utilizzate nell'assistenza ai pazienti. Obiettivo di sicurezza - Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di tucatinib in associazione a capecitabina e trastuzumab Obiettivo di farmacocinetica - Valutare la farmacocinetica di tucatinib e del metabolita ONT-993 quando tucatinib viene somministrato in associazione a capecitabina e trastuzumab |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Have histologically confirmed HER2+ breast carcinoma, with HER2+ defined by fluorescence in situ hybridization (FISH) and/or 3+ staining by immunohistochemistry (IHC) Have received previous treatment with a taxane, trastuzumab, pertuzumab, and T-DM1 Have progression of unresectable locally advanced or metastatic breast cancer after last systemic therapy (as confirmed by investigator), or be intolerant of last systemic therapy Have measurable or non-measureable disease assessable by RECIST 1.1 At least 18 years of age at time of consent Have Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 or 1 Have adequate hepatic function Have adequate baseline hematological parameters Have creatinine clearance = 50 mL/min Have left ventricular ejection fraction (LVEF) = 50% If female of childbearing potential, must have a negative result of serum pregnancy test. Women of childbearing potential and men with partners of childbearing potential must agree to use a highly effective birth control methods. CNS Inclusion – Based on screening brain magnetic resonance imaging (MRI), patients must have one of the following: - No evidence of brain metastases - Untreated brain metastases not needing immediate local therapy. - Previously treated brain metastases a. Brain metastases previously treated with local therapy my either be stable since treatment or may have progressed since prior local CNS therapy. b. Patients treated with CNS local therapy for newly identified lesions found on initial MRI performed during screening for this study may be eligible to enrol if all of the following criteria are met: i. Time since whole brain radiation therapy (WBRT) is > 21 days prior to first dose of treatment, time since stereotactic radiosurgery (SRS) is > 7 days prior to first dose of treatment, or time since surgical resection is > 28 days ii. Other sites of evaluable disease are present c. Relevant records of any CNS treatment must be available to allow for classification of target and non-target lesions |
Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario HER2+, con valutazione dello stato di HER2+ effettuata mediante ibridazione in situ (ISH) e/o immunoistochimica (IHC) con score 3+ Precedente trattamento con un tassano, trastuzumab, pertuzumab e TDM1 Evidenze di progressione di carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato, non resecabile, dopo l'ultima terapia sistemica (con conferma dello sperimentatore) o intolleranza all'ultima terapia sistemica Malattia misurabile o non misurabile, valutabile sulla base dei criteri RECIST 1.1 Età =18 anni al momento del consenso Indice di performance ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) pari a 0 o 1 Funzionalità epatica adeguata Parametri ematologici adeguati al basale Clearance della creatinina =50 mL/min o, nei pazienti con peso = 45 chili, creatinina sierica entro i limiti normali secondo le suddette linee guida locali Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) =50% Per le donne in età fertile: risultato negativo a un test di gravidanza. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono acconsentire a usare un metodo contraccettivo altamente efficace. Criteri di inclusione per il sottogruppo con metastasi del SNC – In base alla risonanza magnetica (RM) cerebrale con mezzo di contrasto effettuata allo screening, i pazienti devono soddisfare uno dei criteri seguenti -Nessuna evidenza di metastasi cerebrali - Metastasi cerebrali non trattate che non necessitano di terapia locale immediata. - Metastasi cerebrali precedentemente trattate a.Le metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale possono essere stabili dal trattamento o essere andate incontro a progressione dopo la precedente terapia locale del SNC. b. I pazienti trattati con terapia locale del SNC per lesioni di nuova identificazione riscontrate alla RM cerebrale con mezzo di contrasto eseguita durante lo screening per questo studio possono essere considerati idonei all'arruolamento se soddisfano tutti i criteri seguenti: i.la radioterapia panencefalica (whole brain radiation therapy, WBRT) deve essere stata effettuata =21 giorni prima della prima dose di farmaco in studio; nel caso della radiochirurgia stereotassica (SRS) e della resezione chirurgica, devono essere trascorsi rispettivamente =7 giorni e =28 giorni prima della prima dose di farmaco in studio ii.Presenza di altri siti di malattia valutabile Disponibilità di documentazione rilevante di qualsiasi trattamento del SNC, per consentire la classificazione delle lesioni target e non-target |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Have previously been treated with: a. lapatinib within 12 months of starting study treatment or b. neratinib, afatinib, or other investigational HER2/epidermal growth factor receptor (EGFR) or HER2 tyrosine kinase inhibitor (TKI) at any time previously. Have previously been treated with capecitabine for metastatic disease. Note patients who have received capecitabine for adjuvant or neoadjuvant treatment at least 12 months prior to starting study treatment are eligible. Have any toxicity related to prior cancer therapies that has not resolved to = Grade 1 Have clinically significant cardiac disease Are known carriers of Hepatitis B or Hepatitis C or have other known chronic liver disease Are known to be positive for human immunodeficiency virus (HIV) Require therapy with warfarin or other coumarin derviatives Unable for any reason to undergo MRI of the brain CNS Exclusion – Based on screening brain MRI, patients must not have any of the following: Any untreated brain metastases > 2.0 cm in size unless discussed with medical monitor and approval for enrolment is given Ongoing use of systemic corticosteroids for control of symptoms of brain metastases at a total dose of > 2mg dexamethasone. Any lesion thought to require immediate local therapy. Patients who undergo local treatment for such lesions identified by screening MRI may still be eligible for the study based on criteria described under CNS inclusion criteria 20b Known or concurrent leptomeningeal disease (LMD) |
Trattamento precedente con: a.lapatinib nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio oppure b.neratinib, afatinib o altro HER2/recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) o inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR sperimentali in qualsiasi momento precedente Precedente trattamento con capecitabina per la malattia metastatica Nota: sono idonei alla partecipazione i pazienti che hanno ricevuto capecitabina in un contesto adiuvante o neoadiuvante almeno 12 mesi prima di iniziare il trattamento in studio Tossicità correlate a precedenti trattamenti oncologici che non si siano risolte scendendo a un grado =1. Malattia cardiaca clinicamente significativa Soggetto portatore noto di epatite B o C o affetto da altre malattie epatiche croniche note Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) Necessità di terapia con warfarin o altri derivati cumarinici Impossibilità, per qualsiasi motivo, di sottoporsi a RM cerebrale Criteri di esclusione per il sottogruppo con metastasi del SNC – In base alla RM cerebrale effettuata allo screening, i pazienti non devono soddisfare nessuno dei criteri seguenti. Presenza di metastasi cerebrali >2,0 cm non trattate, salvo discussione del caso e approvazione dell'arruolamento da parte del monitor medico Uso continuo di corticosteroidi sistemici con dose giornaliera totale >2 mg di desametasone. Qualsiasi lesione per la quale si considera necessaria una terapia locale immediata. I pazienti che si sottopongono a trattamento locale per tali lesioni identificate alla RM di screening potranno comunque essere considerati idonei per la partecipazione allo studio sulla base dei criteri descritti al punto 19b dei criteri di inclusione per il sottogruppo con metastasi del SNC Malattia leptomeningea (LMD) nota o concomitante |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression Free Survival |
Sopravvivenza libera da progressione |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time from randomization to centrally-reviewed documented disease progression (per RECIST 1.1), or death from any cause, whichever occurs first |
Il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la progressione documentata della malattia, confermata da valutazione centrale (sulla base dei criteri RECIST 1.1), o il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy - PFS in patients with brain metastases at baseline using RECIST 1.1, based on independent central review - OS Safety - Adverse events (AEs) Pharmacokinetics - Plasma concentrations of tucatinib and metabolites |
Efficacia - PFS nei pazienti con metastasi cerebrali al basale sulla base di una valutazione centrale indipendente effettuata secondo i criteri RECIST 1.1 - OS Sicurezza - Eventi avversi (AE) Farmacocinetica - Concentrazioni plasmatiche di tucatinib e del metabolita |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy - Time from randomization to investigator-assessed documented disease progression (per RECIST 1.1), or death from any cause, whichever occurs first OS - End of the study Safety - Time from randomization to 30 days of last dose. |
Efficacia - il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la progressione documentata della malattia, confermata dalla valutazione degli sperimentatori (sulla base dei criteri RECIST 1.1), o il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo OS - fine dello studio Sicurezza - tempo dalla randomizzazione a 30 giorni di ultima dose. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Israel |
United States |
Austria |
Belgium |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Portugal |
Spain |
European Union |
United Kingdom |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The primary analysis study period will be considered completed when approximately 426 centrally-reviewed PFS events have been reported for the randomized population (214 in the subset of patients with brain metastases at baseline). These results will be the basis for the clinical study report. This study will continue to collect relevant clinical and survival follow-up data (which will be analyzed and reported as addenda to the CSR) at the time
when approximately 350 deaths have been recorded. |
Questo studio continuer¿ a raccogliere dati di follow-up clinico e di sopravvivenza rilevanti (che saranno analizzati e segnalati come addendum alla CSR) nel momento in cui sono state registrate circa 350 morti. Questa ¿ definita come la fine dello studio. Prima di questo, lo sponsor ha il diritto di recedere dal presente studio in qualsiasi momento. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |