Clinical Trial Results:
Phase 2 Randomized, Double-Blinded, Controlled Study of Tucatinib vs. Placebo in Combination with Capecitabine and Trastuzumab in Patients with Pretreated Unresectable Locally Advanced or Metastatic HER2+ Breast Carcinoma (HER2CLIMB)
Summary
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EudraCT number |
2015-002801-12 |
Trial protocol |
DE AT CZ BE DK FR PT GB IT |
Global end of trial date |
11 Aug 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Aug 2023
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First version publication date |
18 Aug 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ONT-380-206
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02614794 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Seagen Inc.
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Sponsor organisation address |
21823 30th Drive S.E., Bothell, United States, 98021
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Public contact |
Chief Medical Officer, Seagen Inc., 1 8554732436, medinfo@seagen.com
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Scientific contact |
Chief Medical Officer, Seagen Inc., 1 8554732436, medinfo@seagen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Nov 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Aug 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
• To assess the effect of tucatinib vs. placebo in combination with capecitabine and trastuzumab on PFS per RECIST 1.1 based on blinded independent central review (BICR)
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with applicable Food and Drug Administration (FDA) regulations/guidelines set forth in 21 CFR Parts 11, 50, 54, 56, and 312 and with International Council on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. Essential documents will be retained in accordance with ICH GCP.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Jan 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 331
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 1
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Worldwide total number of subjects |
612
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EEA total number of subjects |
142
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
496
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From 65 to 84 years |
116
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants were screened for eligibility prior to enrollment. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Tuc+Cap+Tra | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Tucatinib in combination with capecitabine & trastuzumab | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tucatinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TUKYSA
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tucatinib 300 mg orally twice daily (PO BID) every day (Days 1–21) of each 21-day cycle
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Investigational medicinal product name |
Trastuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion, Powder for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Trastuzumab loading dose 8 mg/kg IV on Day 1, followed by 6
mg/kg on Day 1 of a 21-day cycle. In instances of subcutaneous (SC) trastuzumab use, a fixed dose of 600
mg was administered without a loading dose.
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Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine 1000 mg/m2 PO BID on Days 1–14 of each 21-day cycle.
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Arm title
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Pbo+Cap+Tra | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo in combination with capecitabine & trastuzumab | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo-Controlled Active Comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Capecitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Capecitabine 1000 mg/m2 PO BID on Days 1–14 of each 21-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo PO BID for Days 1-21 of a 21-day cycle
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Investigational medicinal product name |
Trastuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion, Powder for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Trastuzumab loading dose 8 mg/kg IV on Day 1, followed by 6
mg/kg on Day 1 of a 21-day cycle. In instances of subcutaneous (SC) trastuzumab use, a fixed dose of 600
mg was administered without a loading dose.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Tuc+Cap+Tra
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Reporting group description |
Tucatinib in combination with capecitabine & trastuzumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pbo+Cap+Tra
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Reporting group description |
Placebo in combination with capecitabine & trastuzumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Tuc+Cap+Tra
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Reporting group description |
Tucatinib in combination with capecitabine & trastuzumab | ||
Reporting group title |
Pbo+Cap+Tra
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Reporting group description |
Placebo in combination with capecitabine & trastuzumab |
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End point title |
Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 as determined by blinded independent central review (BICR) | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the date of randomization to the date of documented disease progression.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
34.6 months
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Statistical analysis title |
Progression-Free Survival per BICR | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The two treatment arms were compared using a stratified, log-rank test controlling for the randomization stratification factors. P-value for this test was calculated using a re-randomization based procedure to reflect the dynamic, hierarchical allocation scheme used for the study randomization. Median PFS and its 95% confidence interval (CI) was provided for two treatment arms. A Cox proportional-hazards model was used to estimate the hazard ratio (HR) and its 95% CI.
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Comparison groups |
Tuc+Cap+Tra v Pbo+Cap+Tra
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Number of subjects included in analysis |
480
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.00001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.54
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.42 | ||||||||||||
upper limit |
0.71 |
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End point title |
PFS in patients with brain metastases at baseline using RECIST 1.1 as determined by BICR | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the date of randomization to the date of documented disease progression.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
34.6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) at time of primary analysis | ||||||||||||
End point description |
Defined as time from randomization to death from any cause
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
35.9 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Confirmed objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 as determined by BICR | ||||||||||||
End point description |
Defined as achieving a best overall response of confirmed complete response (CR) or confirmed partial response (PR).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
34.6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ORR per RECIST 1.1 as determined by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
Defined as achieving a best overall response of confirmed CR or confirmed PR.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
34.6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS per RECIST 1.1 as determined by investigator assessment at time of primary analysis | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the date of randomization to the date of documented disease progression
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
34.6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 as determined by BICR | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the first objective response to documented disease progression or death from any cause, whichever occurred first.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24.6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Clinical benefit rate (CBR) as determined by BICR per RECIST 1.1 | ||||||||||||
End point description |
Clinical benefit was defined as achieving stable disease (SD) or non-complete response (CR)/non-progressive disease (PD) for at least 6 months or a best overall response of confirmed CR or confirmed partial response (PR).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
34.6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DOR per RECIST 1.1 as determined by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the first objective response to documented disease progression or death from any cause, whichever occurred first.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
33.2 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
CBR per RECIST 1.1 as determined by investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
Clinical benefit was defined as achieving stable disease (SD) or non-CR/non-PD for at least 6 months or a best overall response of confirmed CR or confirmed PR.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
34.6 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Incidence of adverse events (AEs) at time of primary analysis | |||||||||||||||||||||
End point description |
As determined by assessment of AEs, clinical laboratory tests, and vital signs measurements. AEs were classified by system organ class (SOC) and preferred term using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Version 22.0 or higher; AE severities were classified using Version 4.03 of the (Common Terminology Criteria for Adverse Events) CTCAE criteria.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36.1 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Frequency of dose modifications | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
35.1 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Incidence of health resources utilization | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Cumulative incidence of health resource utilization, including length of stay, hospitalizations,
and ER visits using the EQ-5D-5L questionnaire.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36.1 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pharmacokinetic measure: Ctrough of tucatinib [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Individual plasma tucatinib concentrations at each sampling time
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3.5 months
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK outcomes are intended to evaluate the pharmacokinetics of tucatinib and metabolite ONT-993. Participants in the placebo arm are not included in the end point since they did not receive tucatinib. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pharmacokinetic measure: ONT-993 [2] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Individual plasma primary metabolite concentrations at each sampling time
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3.5 months
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK outcomes are intended to evaluate the pharmacokinetics of tucatinib and metabolite ONT-993. Participants in the placebo arm are not included in the end point since they did not receive tucatinib. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) at time of final analysis | ||||||||||||
End point description |
Defined as time from randomization to death from any cause
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 60.1 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS per RECIST 1.1 as determined by investigator assessment at time of final analysis | ||||||||||||
End point description |
Defined as the time from the date of randomization to the date of documented disease progression
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 58.0 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Incidence of adverse events (AEs) at time of final analysis | |||||||||||||||||||||
End point description |
As determined by assessment of AEs, clinical laboratory tests, and vital signs measurements. AEs were classified by system organ class (SOC) and preferred term using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Version 22.0 or higher; AE severities were classified using Version 4.03 of the (Common Terminology Criteria for Adverse Events) CTCAE criteria.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 60.1 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Frequency of dose modifications at time of final analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 60.1 months
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Non-serious Adverse Events, Serious Adverse Events, and All-Cause Mortality were followed for up to 60.1 months
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Tuc+Cap+Tra
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Reporting group description |
Tucatinib in combination with capecitabine & trastuzumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pbo+Cap+Tra
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Reporting group description |
Placebo in combination with capecitabine & trastuzumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Sep 2015 |
A planned interim analysis of PFS as the primary endpoint
was removed. |
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26 Jan 2016 |
Inclusion criteria was amended to remove the numerical size
limits on certain CNS metastases. |
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21 Mar 2016 |
The unblinding procedure in the event of a concerning drug
related safety event was revised. |
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06 Jul 2016 |
The assessment criteria used for the primary endpoint (PFS)
was changed from RANO-BM to the validated RECIST 1.1
criteria. |
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29 Nov 2016 |
Increased the number of subjects from approximately 180 to 480. Changed the order of hierarchical testing of the secondary endpoints PFS in subjects with brain metastases and OS. Updated randomization stratification for region. Cardiac failure was added to the safety plan for cardiotoxicity. |
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30 Aug 2017 |
Removed the requirement of prior therapy with a taxane. Added HRQoL and health economics objectives. Removed formal interim analyses of the primary endpoint. Added a list of potential sensitive substrates for UGT1A1. |
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12 Nov 2018 |
Seattle Genetics became the Study Sponsor. Increased the number of subjects from 480 to 600 and the length of enrollment to 48 months. Amended the statistical testing from a hierarchical to parallel structure for key secondary endpoints of PFSBrainMets and OS. |
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28 Feb 2019 |
Amended to reflect the potential interaction of tucatinib with
sensitive CYP3A substrates. |
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25 Mar 2019 |
Updated the timing of the PFS primary analysis and second interim analysis of OS and PFSBrainMets. Added details to the timing and scope of sponsor unblinding for the primary analysis. Timing of PFS primary endpoint was revised based on events and complete enrollment for the study. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |