| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate superiority of either QVM149 150/50/80 μg
o.d. to QMF149 150/160 μg o.d. or QVM149 150/50/160 μg
o.d. to QMF149 150/320 μg o.d on through FEV1 over 26 weeks of treatment. Forced Expiratory volume in 1 second (FEV1) is the amount of air which can be forcibly exhaled from the lungs in the first second of a forced exhalation, measured through spirometry testing. |
| Démontrer la supériorité du traitement QVM149 150/50/80 μg par rapport au traitement QMF149 150/160 μg, ou du traitement QVM149 150/50/160 μg par rapport au traitement QMF149 150/320 μg, tous administrés une fois par jour sur l’amélioration du VEMS résiduel après 26 semaines de traitement chez les patients asthmatiques. Le volume expiratoire maximum seconde (VEMS) est le volume de gaz rejeté pendant la première seconde d'une expiration forcée, mesuré par spirométrie. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate superiority of either doses of QVM versus QMF in terms of:
- FEV1 over 52 weeks
- FEV1 and FVC at weeks 4 and 12
- PEF at weeks 26 and 52
- ACQ-7 at 52 weeks
- Percentage days with no symptoms at 52 weeks
- Percentage days without rescue medication over 26 weeks and 52 weeks
- Percentage of patients with MID ACQ>= 0.5 at week 26 and 52
- Asthma exacerbations over 52 weeks
- AQLQ at 52 weeks
- Through FEV1 at 26 weeks comparison with salmeterol xinafoate/fluticasone proprionate 50/500μg via Accuhaler®
- Asthma control as assessed by the ACQ-7 comparison versus salmeterol xinafoate/fluticasone proprionate 50/500μg via Accuhaler® at 26 weeks
- Serious asthma outcome incidence and CCV events/atrial fibrilation at 52 weeks
- Adverse events, vital signs, laboratory analysis and ECG at 52 weeks
- |
Démontrer la supériorité de doses de QVM149 par rapport à QMF149 :
- VEMS après 52semaines
-VEMS et CVF aux semaines 4 et 12
- DEP à 26 et 52 semaines
- ACQ-7 sur 52 semaines
- % de jours sans symptômes pendant 52 semaines
- % de jours sans recours au traitement de secours pendant 26 et 52 semaines
- % de patients pour lesquels une augmentation ≥ 0,5du score de l’ACQ est obtenue à 26 et 52 semaines
- exacerbations de l’asthme pendant 52 semaines
- AQLQ à la semaine 52
- VEMS mesuré à la semaine 26 en comparaison avec le salmétérol/fluticasone50/500
- Score du ACQ-7 à 26 semaines de traitement en comparaison avec le salmétérol/fluticasone50/500
- Incidence d’évènements en relation avec la gravité de l’asthme et évènements cardiovasculaires/ fibrillation auriculaire pendant 52 semaines
- Evénements indésirables, signes vitaux, examens biologiques et ECG pendant 52 semaines |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with a diagnosis of asthma, (GINA 2015 ≥ step 4) for a period of at least 1 year prior to Visit 1 (Screening).
- Patients who have used ICS/LABA combinations (Appendix 10) for asthma for at least 1 year and at stable medium or high doses of ICS/LABA for at least 1 month prior to Visit 1.
- Patients must be symptomatic at screening despite treatment with mid or high stable doses of ICS/LABA.
- Patients with ACQ-7 score ≥ 1.5 at Visit 1 (or 101 if no wash-out required) and at Visit 102 (randomization visit) (GINA 2015≥ step 4).
- Patients with documented history of at least one asthma exacerbation which required medical care from a physician, ER visit (or local equivalent structure) or hospitalization in the 12 months prior to Visit 1 and required systemic corticosteroid treatment.
-Pre-bronchodilator FEV1 of < 80 % of the predicted normal value for the patient after withholding bronchodilators (Table 5-2) at both visits 101 and 102.
- Withholding period of bronchodilators prior to spirometry: SABA for ≥ 6 hrs, LABA (or FDC of ICS/LABA*) for ≥ 24 hrs (48 hrs for indacaterol FDC), SAMA for ≥ 8 hrsxanthines ≥ 7 days.
-Re-testing is allowed once only. Re-assessment of percentage predicted FEV1 should be done in an ad-hoc visit to be scheduled on a date that would provide sufficient time to receive confirmation from the spirometry data central reviewer of the validity of the assessment before randomization. Spacer devices are not permitted during reversibility testing.
- Patients who demonstrate an increase in FEV1 of 12% and 200 mL within 30 minutes after administration of 400 μg salbutamol/360 μg albuterol (or equivalent dose) at Visit 101.All patients must perform a reversibility test at Visit 101. If
reversibility is not demonstrated at Visit 101 then one of the following criteria need to be met : - Reversibility may be repeated once; - Patients may be permitted to enter the study with historical evidence of reversibility that was performed according to ATS/ERS guidelines within 1 year prior to Visit 1; - Alternatively, patients may be permitted to enter the
study with a historical positive bronchoprovocation test that was performed within 2 years prior to Visit 1. If reversibility is not demonstrated at Visit 101 (or after repeated assessment) and historical evidence of reversibility is not available (or was not performed according to the American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) guidelines patients must be screen failed. |
-Patients chez qui l'asthme a été diagnostiqué (étape ≥ 4 du GINA 2015) depuis au moins un an avant la visite 1 (sélection).
-Patients traités pour l’asthme par une association ICS/LABA pendant au moins un an, à une posologie de CSI moyenne ou élevée, stable depuis au moins un mois, avant la visite 1.
-Patients symptomatiques à la visite de sélection en dépit d'un traitement par ICS/LABA à une posologie moyenne ou élevée stable
- Patients présentant un score ACQ-7 ≥ 1,5 lors des visites 101 et 102 (visite de randomisation) (GINA 2015 étape ≥ 4).
-Patients ayant des antécédents documentés d'au moins une exacerbation de l'asthme ayant nécessité des soins médicaux d'un médecin, ou une consultation aux urgences (ou dans une structure équivalente) ou une hospitalisation au cours des 12 mois précédant la visite 1 et ayant nécessité une corticothérapie systémique.
-VEMS pré-broncho dilatation < 80 % de la valeur normale théorique pour le patient, après arrêt temporaire de l'administration des bronchodilatateurs aux visites 101 et 102.
- Période d’arrêt temporaire de l'administration des bronchodilatateurs avant une épreuve de spirométrie : SABA pendant ≥ 6 h, LABA (ou association à dose fixe de CSI/LABA) pendant ≥ 24 h (48 h pour l'association à dose fixe avec l'indacatérol), SAMA pendant ≥ 8 h, xanthines ≥ 7 jours.
- La répétition de la spirométrie est autorisée une seule fois. La réévaluation du VEMS en pourcentage la valeur normale théorique doit être effectuée au cours d'une visite ad hoc programmée à une date qui permet un délai suffisant pour recevoir la confirmation de la validité de l'évaluation par l'interprète centralisé des données de spirométrie avant la randomisation. L'utilisation de chambres d'inhalation est interdite pendant les tests de réversibilité.
-Patients présentant une augmentation du VEMS de 12 % et de 200 ml au cours des 30 minutes qui suivent l'administration de 400 μg de salbutamol/360 μg d'albutérol (ou dose équivalente) à la visite 101. Tous les patients doivent faire l'objet d'un test de réversibilité lors de la visite 101. Si la réversibilité n'est pas démontrée à la visite 101, alors l'un des critères ci-après doit être respecté :
- La réversibilité peut être répétée une fois.
- Les patients peuvent être autorisés à participer à l'étude s'ils apportent la preuve d'un test de réversibilité antérieur effectué conformément aux directives de l'ATS/ERS au cours de l'année précédant la visite 1.
- À défaut, les patients peuvent être autorisés à participer à l'étude s'ils ont passé un test de broncho provocation qui était positif au cours des deux années précédant la visite 1.
- Si la réversibilité n'est pas démontrée à la visite 101 (ou après la répétition de l'évaluation) et si aucune preuve de réversibilité n'est disponible (ou si le test de réversibilité n'a pas été effectué conformément aux directives de l'ATS/ERS), les patients doivent être considérés en échec de sélection.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients who have had an asthma attack/exacerbation requiring systemic steroids or hospitalization or emergency room visit within 6 weeks of Visit 1 (Screening). If patients experience an asthma attack/exacerbation requiring systemic steroids or hospitalization or emergency room visit between Visit 1 and Visit 102 they may be re-screened 6 weeks after recovery from the exacerbation.
- Patients who have ever required intubation for a severe asthma attack/exacerbation.
- Patients who have a clinical condition which is likely to be worsened by ICS administration (e.g. glaucoma, cataract and fragility fractures) who are according to investigator’s medical judgment at risk participating in the study.
- Patients treated with a LAMA for asthma within 12 months prior Visit 1 (Screening).
- Patients with narrow-angle glaucoma, symptomatic benign prostatic hyperplasia (BPH) or bladder-neck obstruction or severe renal impairment or urinary retention. BPH patients who are stable on treatment can be considered).
- Patients who have had a respiratory tract infection or asthma worsening according to the within 4 weeks prior to Visit 1 (Screening) or between Visit 1 and Visit 102. Patients may be rescreened 4 weeks after recovery from their respiratory tract infection or asthma worsening.
- Patients with evidence upon visual inspection (laboratory culture is not required) of clinically significant (in the opinion of
investigator) oropharyngeal candidiasis at Visit 102 or earlier, with or without treatment. Patients may be re-screened once their candidiasis has been treated and has resolved.
- Patients with any chronic conditions affecting the upper respiratory tract (e.g. chronic sinusitis) which in the opinion of the investigator may interfere with the study evaluation or optimal participation in the study.
- Patients with a history of chronic lung diseases other than asthma, including (but not limited to) chronic obstructive pulmonary disease, sarcoidosis, interstitial lung disease, cystic fibrosis, clinically significant bronchiectasis and active tuberculosis.
- Patients with diabetes Type I diabetes or uncontrolled Type II diabetes.
- Patients who, either in the judgment of the investigator or the responsible Novartis personnel, have a clinically significant condition such as (but not limited to) unstable ischemic heart disease, New York Heart Association (NYHA) Class III/IV left ventricular failure arrhythmia, uncontrolled hypertension, cerebrovascular disease, psychiatric disease, neurodegenerative diseases, or other neurological disease, uncontrolled hypo- and hyperthyroidism and other autoimmune diseases, hypokalemia, hyperadrenergic state, or ophthalmologic disorder or patients with a medical condition that might compromise patient safety or compliance, interfere with evaluation, or preclude completion of the study.
- Patients with paroxysmal (e.g., intermittent) atrial fibrillation are excluded. Patients with persistent atrial fibrillation as defined by continuous atrial fibrillation for at least 6 months and controlled with a rate control strategy (i.e., selective beta blockers, calcium channel blocker, pacemaker placement, digoxin or ablation therapy) for at least 6 months may be considered for inclusion. In such patients, atrial fibrillation must be present at the run-in (Visit 101) and end of run-in (Visit 102) visits with a resting ventricular rate < 100/min. At Visit 101 the atrial fibrillation must be confirmed by central reading.
- Patients with a history of myocardial infarction within the previous 12 months. -Concomitant use of agents known to prolong the QT interval unless it can be permanently discontinued for the duration of study - Patients with a history of long QT syndrome or whose QTc measured at Visit 101 (Fridericia method) is prolonged (> 450 msec for males and > 460 msec for females) and confirmed by a central assessor (these patients should not be rescreened).
- Patients with a history of hypersensitivity to any of the study drugs or to similar drugs within the class including untoward
reactions to sympathomimetic amines or inhaled medication or any component thereof. - Patients who have not achieved an acceptable spirometry result at Visit 101 in accordance with ATS /ERS criteria for acceptability and repeatability (rescreening allowed only once).
- Patients unable to use the Concept1 dry powder inhaler, Accuhaler® or a metered dose inhaler. Spacer devices are not permitted. History of alcohol or other substance abuse.
- Patients with a known history of non-compliance to medication or who were unable or unwilling to complete a patient diary or who are unable or unwilling to use Electronic Peak Flow with e-diary device.
- Patients who do not maintain regular day/night, waking/sleeping cycles (e.g., night shift workers) |
-Asthme aigu/exacerbation ayant nécessité le recours aux corticoïdes systémiques, une hospitalisation ou un passage aux urgences dans les 6 semaines précédant la visite 1(sélection).Si un asthme aigu/exacerbation survenait entre les visites 1 et 102 les patients pourraient être resélectionnés 6 semaines après la guérison de leur exacerbation - Patients ayant déjà subi une intubation pour une crise/exacerbation sévère de l'asthme - Patients dont l'état clinique est susceptible de s'aggraver avec l'administration de CSI(p. ex. glaucome, cataracte et fractures de fragilité) et pour lesquels leur participation à l’étude présente un risque selon l’opinion de l'investigateur - Patients traités pour leur asthme par un anticholinergique de longue durée d’action(LAMA) au cours des 12 mois précédant la visite 1 - Patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie bénigne symptomatique de la prostate(HBP symptomatique),une obstruction du col de la vessie,une insuffisance rénale ou une rétention urinaire sévère.Les patients atteints d'une HBP stable sous traitement peuvent être pris en considération pour une éventuelle inclusion dans l'étude - Patients ayant présenté une infection des voies respiratoires ou une aggravation de l'asthme au cours des quatre semaines précédant la visite 1 ou entre la visite 1 et la visite 102.Il est possible de resélectionner ces patients 4 semaines après la résolution de l’infection des voies respiratoires ou de l’épisode d’aggravation de l’asthme - Candidose oropharyngée, à la visite 102 ou avant cette visite, évidente à l’examen visuel (le diagnostic du laboratoire n’est pas nécessaire) et cliniquement significative selon l’investigateur,traitée ou non.Les patients pourront être resélectionnés après guérison de la candidose - Affection chronique des voies aériennes supérieures (par exemple sinusite) qui, selon l’investigateur, pourrait perturber les évaluations de l’étude ou une participation optimale du patient à l’étude
-Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire chronique autre que l'asthme, y compris (sans toutefois s'y limiter) BPCO, sarcoïdose, maladie pulmonaire interstitielle,fibrosekystique,bronchiectasie cliniquement significative et tuberculose active -Diabète de type I ou de type II non contrôlé - Présence d'une pathologie médicale qui,de l'avis de l'investigateur,est cliniquement significative, telle que, mais non limitée à, cardiopathie ischémique instable, insuffisance ventriculaire gauche deClasse III ou IV selon la NYHA,arythmie, hypertension artérielle non contrôlée, maladie cérébrovasculaire, maladie psychiatrique, maladie neurodégénérative, ou autre maladie neurologique, hypothyroïdie ou hyperthyroïdie non contrôlée et autre maladie auto-immune, hypokaliémie, état hyperadrénergique, ou trouble ophtalmologique ou toute pathologie susceptible de compromettre la sécurité des patients, d'interférer avec l'évaluation ou de faire obstacle à l'achèvement de l'étude - Fibrillation auriculaire paroxystique.Les patients ayant une fibrillation auriculaire permanente depuis au moins 6 mois avec contrôle de la fréquence cardiaque (par bêtablo-quants cardio-sélectifs, des inhibiteurs calciques, la mise en place d’un pacemaker, un traitement par la digoxine ou ayant subi une ablation)depuis au moins 6 mois peuvent être sélectionnés.Chez ces patients, la fibrillation auriculaire doit être présente à la visite 101 et à la visite 102 (fin de la période de présélection) avec une fréquence cardiaque de repos< 100/min.Lors de la visite 101 la fibrillation auriculaire doit être confirmée par lecture centralisée
- Antécédent d’infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant la visite 1 -Patient recevant un traitement ou un produit connu pour allonger l’intervalle QT sauf si ce traitement peut être arrêté pendant toute la durée de l’étude - Patient ayant des antécédents de syndrome de QT long ou présentant à la visite 101 un intervalle QTcF au repos(formule de Fridericia) ≥ 450 ms(homme)ou ≥ 460 ms(femme)confirmé par lecture centralisée.Ces patients ne pourront pas être resélectionnés - Antécédent d’hypersensibilité à tout constituant des produits à l’essai ou à tout produit de classe chimique similaire incluant des réactions indésirables aux amines sympathomimétiques, aux traitements inhalés- Résultats de spirométrie à la visite 101 ne respectant pas les critères d’acceptabilité et de reproductibilité ATS/ERS(le patient ne pourra être resélectionné qu’une seule fois)
- Patients dans l’incapacité d’utiliser les dispositifs d’inhalation Concept1,Diskus ou un inhalateur doseur.Les chambres d’inhalation ne sont pas autorisées - Antécédent d’alcoolisme ou de toxicomanie,connus de nonobservance aux traitements, ou patients dans l’incapacité ou refusant de remplir le carnet-patient électronique, d’utiliser le débitmètre de pointe couplé au carnet-patient électronique
- Patients ne pouvant maintenir des cycles réguliers jour/nuit (par ex. travailleurs de nuit)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To demonstrate superiority of either QVM149 doses to either QMF doses on through FEV1 over 26 weeks of treatment. |
| Démontrer la supériorité du traitement QVM149 par rapport au traitement QMF sur l’amélioration du VEMS après 26 semaines de traitement |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To demonstrate superiority of either QVM149 doses to either QMF149 doses ACQ-7 |
Démontrer la supériorité du traitement QVM149 par rapport au traitement QMF sur ACQ-7
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| double placebo |
| double-dummy |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 175 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Croatia |
| Denmark |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Latvia |
| Lebanon |
| Lithuania |
| Luxembourg |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Slovenia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Thailand |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
| Vietnam |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient Last visit |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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