| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma |
| Leucémie Lymphoïde Chronique et Petit Lymphome Lymphocytaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rare forms of Leukemia |
| Formes rares de Leucémie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003910 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of the combination MOR00208 and idelalisib. |
| Déterminer l’efficacité de l’association du MOR00208 et de l’idelalisib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine the effect on survival parameters
2. To determine the quality of the response
3. To determine the safety of MOR00208 combined with idelalisib assessed according to incidence and severity of adverse events (AEs)
4. To assess the potential immunogenicity of MOR00208 (anti-MOR00208 antibody formation)
5. To assess the pharmacokinetic (PK) profile of MOR00208
6. To evaluate the quality of life of study patients |
1. Déterminer l’effet sur les paramètres de survie.
2. Déterminer la qualité de la réponse.
3. Déterminer la sécurité d’emploi de l’association MOR00208 plus idélalisib, évaluée par l’incidence et la sévérité des événements indésirables (EIs).
4. Évaluer la potentielle immunogènicité du MOR00208 (développement d’anticorps anti-MOR00208).
5. Évaluer le profil pharmacocinétique (PK) du MOR00208.
6. Évaluer la qualité de vie des patients de l’étude.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis/Trial Population
1. Age ≥18 years
2. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL):
a) history of diagnosis of CLL or SLL that meets IWCLL diagnostic criteria
b) histologically confirmed diagnosis of SLL by lymph node biopsy and documented within medical records
c) indication for treatment as defined by the IWCLL guidelines
3. Patients must have both of the following:
a) relapsed (1) or refractory (2) disease while receiving a BTK inhibitor (e.g., ibrutinib) or intolerance of such therapy
b) single-agent or combination therapy with a BTK inhibitor for at least one month must be the patient’s most recent prior anticancer therapy
(1) relapsed disease is defined as progressive disease in subjects who have previously achieved a PR or CR to most recent BTK inhibitor therapy
(2) refractory disease is defined as progressive disease in subjects who have previously not achieved a PR or CR to most recent BTK inhibitor therapy, or stable disease as best response after 12 months of receiving the most recent BTK inhibitor therapy
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2
5. Patients with a past medical history of autologous or allogeneic stem cell transplantation must exhibit full hematological recovery without any evidence of active graft versus host disease before enrolment into the study.
Laboratory Values
6. Patients must meet the following laboratory criteria at screening:
•adequate bone marrow function as follows:
a) absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.0 × 109/L
b) platelet count ≥ 30 × 109/L in the absence of clinically significant evidence of bleeding
• Adequate hepatic and renal function as follows:
c) total serum bilirubin ≤ 1.5 × ULN or ≤ 3 × ULN in cases of documented liver involvement by CLL (For patients with Gilbert’s disease, serum bilirubin up to 3 × ULN is allowed provided normal direct bilirubin.)
d) ALT and AST ≤ 2.5 × ULN or <3 ×ULN in cases of documented liver involvement by CLL
e) serum creatinine clearance must be ≥ 30 mL/min calculated using a standard Cockcroft-Gault formula (Cockroft & Gault, 1976)
Other Inclusion Criteria
7. Females of childbearing potential (FCBP; see Appendix F of the protocol) must:
a) not be pregnant as confirmed by a negative serum pregnancy test at screening and a urine pregnancy test prior to starting study therapy
b) refrain from breastfeeding and donating blood or oocytes during the course of the study and for 3 months after the last dose of study medication (Note: All female patients are prohibited to donate blood within the before mentioned time frame)
c) agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and until 3 months after study therapy has ended. This applies even if the patient practices complete and continued sexual abstinence
d) commit to continued abstinence from heterosexual intercourse if it is in accordance with her lifestyle or agree to use and be able to comply with the use of highly effective contraception (see Appendix F of the protocol) without interruption during the study and for 3 months after the last dose of study medication
8. Males must use a highly effective method of contraception (see Appendix F of the protocol) without interruption, if the patient is sexually active with a FCBP, refrain from donating blood or sperm during the study participation and for 3 months after the last dose of study medication
9. In the opinion of the Investigator the patients must:
a) be able to understand, give written informed consent to, and comply with all study-related procedures, medication use, and evaluations
b) not have a history of noncompliance in relation to medical regimens or be considered potentially unreliable and/or uncooperative |
Diagnostic/Population de l’essai
1. Âge ≥ 18 ans
2. Leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou petit lymphome lymphocytaire (PLL) :
a) historique de diagnostic de LLC ou PLL qui répond aux critères de diagnostic de l’IWCLL (Hallek et al., 2008)
b) confirmation sur le plan histologique d’un diagnostic de PLL par biopsie de ganglion lymphatique et documenté dans les archives médicales
c) indication de traitement telle que définie par les directives de l’IWCLL (Hallek et al., 2008)
3. Les patients doivent présenter deux des éléments suivants :
a) maladie récidivante ou réfractaire telle que définie dans le protocole, tout en recevant une thérapie par inhibiteur de la BTK (p. ex., ibrutinib) ou intolérance à une telle thérapie
b) une monothérapie ou traitement d’association avec un inhibiteur de la BTK pour au moins un mois doit être le traitement anticancéreux antérieur le plus récent du patient
4. Indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
5. Les patients ayant des antécédents médicaux de transplantation allogénique ou autologue de cellules souches doivent démontrer une récupération hématologique complète sans aucune réaction du greffon contre l’hôte avant l’inscription à l’étude.
Valeurs biologiques
6. Les patients doivent répondre aux critères biologiques suivants lors du screening :
Fonction adéquate de la moelle osseuse comme suit :
a) nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 x 109/L
b) numération plaquettaire ≥ 30 × 109/L en l’absence de signes cliniquement significatifs d’hémorragie
Fonction hépatique et rénale adéquate comme suit :
c) bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 × LSN en cas de documentation de troubles hépatiques causés par LLC. (Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine sérique jusqu’à ≤ 3 x LSN est autorisée tant qu’il s’agit de bilirubine directe normale.)
d) alanine transaminase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 x LSN ou < 3 × LSN en cas de documentation de troubles hépatiques causés par LLC.
e) la clairance de la créatinine sérique doit être ≥ 30 mL/min, calculée selon une formule standard de Cockcroft-Gault (Cockroft & Gault, 1976)
Autres critères d’inclusion
7. Les femmes aptes à procréer (Females of Childbearing Potential, FCBP) (telles que définies dans le protocole) doivent :
a) ne pas être enceinte comme confirmé par un test de grossesse sérique négatif lors du screening et un test de grossesse urinaire avant de commencer le traitement à l’étude
b) s’abstenir d’allaiter et de donner du sang ou des ovocytes durant l’étude et pendant 3 mois après la dernière dose de médicament à l’étude (Remarque : toutes les femmes ont l’interdiction de donner du sang dans le délai mentionné précédemment)
c) consentir à subir des tests de grossesse pendant le déroulement de l’étude et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement à l’étude. Ceci s’applique même si la patiente pratique une abstinence sexuelle complète et continue
d) s’engager à respecter une abstinence continue de relations hétérosexuelles si cela est conforme à son mode de vie ou consentir à utiliser et être en mesure de se conformer à l’utilisation d’une contraception très efficace sans interruption durant l’étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l’étude
8. Les hommes doivent utiliser une méthode très efficace de contraception sans interruption, si le patient est sexuellement actif avec une FCBP, et doivent s’abstenir de donner du sang ou du sperme durant la participation à l’étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l’étude
9. De l’avis de l’investigateur, les patients doivent :
a) être en mesure de comprendre, donner leur consentement éclairé par écrit et se conformer à toutes les procédures liées à l’étude, à la consommation de médicaments et aux évaluations
b) avoir aucun antécédent de non respect de traitements médicaux ou ne pas être considérés comme potentiellement peu fiables/non coopératifs |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Diagnosis
1. Patients who have:
a) non-Hodgkin’s lymphomas other than CLL/SLL
b) transformed CLL/SLL or Richter’s syndrome as defined by the IWCLL (Hallek et al., 2008)
c) active and uncontrolled autoimmune cytopenia
Previous and Current Treatment
2. Patients who have received treatment with a BTK inhibitor within 5 days prior to Day 1 dosing.
3. Patients who have, within 14 days prior to Day 1 dosing:
a) not discontinued CD20-targeted therapy, chemotherapy, radiotherapy, investigational anticancer therapy or other lymphoma-specific therapy
b) systemic corticosteroids in doses greater than prednisone equivalent to 20 mg/day
c) received live vaccines. (Note: Vaccinations against influenza with inactivated virus or vaccination for pneumococcal diseases are allowed.)
4. Patients who:
a) have, in the opinion of the Investigator, not recovered sufficiently from the adverse toxic effects of prior therapies
b) were previously treated with CD19-targeted therapy or a PI3K inhibitor treatment (e.g., idelalisib, duvelisib)
c) have a history of previous severe allergic reactions to prior monoclonal antibody therapy, and/or the excipients contained in the study drug formulations
d) concurrently use other anticancer or experimental treatments
Patient’s Medical History
5. Prior history of malignancies other than CLL, unless the patient has been free of the disease for ≥5 years prior to screening. Exceptions to the ≥5 year time limit include a history of the following:
a) basal cell carcinoma of the skin
b) squamous cell carcinoma of the skin
c) carcinoma in situ of the cervix
d) carcinoma in situ of the breast
e) carcinoma in situ of the bladder
f) incidental histological finding of prostate cancer (Tumor/Nodes/Metastasis [TNM] stage of T1a or T1b)
6. Patients with myelodysplastic syndrome
7. Patients with systemic diseases (e.g., cardiovascular, renal, hepatic) that would in the Investigator’s opinion preclude participation in the study or compromise the patient’s ability to give informed consent
8. Patients with diagnosis of myocardial infarction within 6 months prior to enrolment, New York Heart Association (NYHA; see Appendix G of the protocol) class II or higher congestive heart failure, uncontrolled angina pectoris, severe uncontrolled ventricular arrhythmias,
clinically significant pericardial disease, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or significant conduction system abnormalities, in the opinion of the Investigator. (Note: Patients with stable, asymptomatic atrial fibrillation are allowed in the study provided they do not meet the other cardiac exclusion criteria)
9. Patients who:
a) suffered significant traumatic injury or underwent major surgery within 14 days prior to treatment start
b) have not recovered from sequelae of traumatic injury or surgical operations until Day 1 dosing
10. Patients with central nervous system (CNS) involvement or impairment:
a) CNS primary or secondary malignancy in present or past medical history (unless patient has been free of the disease for ≥ 5 years prior to screening) (1)
b) CNS, meningeal or epidural malignancies (e.g., brain metastases, known leukemic meningeosis) (1)
(1) Note: Screening for cerebrospinal fluid (CSF)/CNS involvement is not required but may be performed at the discretion of the Investigator
c) CNS lesions/cerebrovascular event(s) with clinically significant sequelae
d) history or evidence of clinically significant cerebrovascular CNS that would in the Investigator’s opinion preclude participation in the study or compromise the patient’s ability to give informed consent.
11. Patients with:
a) ongoing inflammatory bowel disease as ulcerative colitis or Crohn’s disease
b) chronic diarrhoea and malabsorption syndrome
c) severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD), or pulmonary emphysema or drug-induced pneumonitis diagnosed in previous medical history
d) uncontrolled active viral, bacterial, or systemic fungal infection
e) history of serious allergic reactions including anaphylaxis and toxic epidermal necrolysis
12. Patients with known seropositivity for or history of active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV). (Additional information: no safety data on the use of CD19 antibodies in HIV positive patients are currently available)
13. Patients with known positive hepatitis B and/or C serology
a) hepatitis B virus (HBV): patients with positive serology for HBV, defined as positivity for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or total hepatitis B core antibody (anti-HBc). (Note: Patients positive for anti-HBc may be included if HBV DNA is not detectable, but have to be monitored in 2-month intervals via HBV DNA testing)
b) hepatitis C virus (HCV): patients with positive HCV serology (defined as positive for HCV antibody [anti-HCV]) unless confirmed negative for HCV-ribonucleic acid (RNA) |
Diagnostic
1. Patients atteints de :
a) lymphomes non hodgkiniens autre que LLC/PLL
b) LLC/PLL transformé ou du syndrome de Richter tel que défini par les directives de l’IWCLL (Hallek et al., 2008)
c) une cytopénie auto-immune active et incontrôlée
Traitements antérieurs et actuels
2. Patients ayant reçu un traitement par inhibiteur de BTK (p. ex., ibrutinib) dans les 5 jours précédant la dose du Jour 1.
3. Patients qui, dans les 14 jours précédant la dose du Jour 1 :
a) n’ont pas interrompu un traitement, une chimiothérapie, une radiothérapie, un traitement anticancéreux expérimental ou un autre traitement spécifique au lymphome ciblant CD20
b) ont des corticostéroïdes systémiques à des doses supérieures à la prednisone équivalentes à 20 mg/jour
c) ont reçu des vaccins vivants. (Remarque : Les vaccinations contre la grippe à l’aide d’un virus inactivé ou les vaccinations contre les maladies à pneumocoques sont autorisées).
4. Les patients qui :
a) n’ont pas, de l’avis de l’investigateur, suffisamment récupéré des effets toxiques indésirables des traitements antérieurs
b) ont été préalablement traités par thérapie ciblant CD19 ou un inhibiteur de la PI3K (p. ex., idelalisib, duvelisib)
c) présentent des antécédents de précédentes réactions allergiques graves à un traitement préalable par anticorps monoclonal et/ou aux excipients contenus dans les formulations du médicament de l’étude
d) utilisent simultanément d’autres traitements expérimentaux ou anticancéreux
Antécédents médicaux du patient
5. Antécédents de tumeurs malignes, autres que la LLC, sauf en cas de non récidive de la maladie depuis ≥ 5 ans avant le screening. Des exceptions à la limite de temps de ≥ 5 ans incluent des antécédents de ce qui suit :
a) carcinome basocellulaire cutané
b) carcinome cutané à cellules squameuses
c) carcinome in situ du col de l’utérus
d) carcinome in situ du sein
e) carcinome in situ de la vessie
f) résultat histologique circonstanciel de cancer de la prostate (classification TNM stade T1a ou T1b)
6. Les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique
7. Les patients atteints de maladies systémiques (p. ex., cardiovasculaire, rénale, hépatique) qui selon l’investigateur empêcheraient la participation à l’étude ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé
8. Les patients avec diagnostic d’infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inscription, une insuffisance cardiaque de classe II ou plus selon la NYHA, une angine de poitrine incontrôlée, de graves arythmies ventriculaires incontrôlées, une maladie péricardique cliniquement significative ou un signe électrocardiographique d’ischémie aiguë, ou des anomalies significatives du système de conduction, de l’avis de l’investigateur. (Remarque : Les patients atteints de fibrillation auriculaire asymptomatique stable sont autorisés à participer à l’étude, tant qu’ils ne présentent pas les autres critères d’exclusion cardiaques)
9. Les patients qui :
a) ont subi d’importantes lésions traumatiques ou ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours
précédant le début du traitement
b) n’ont pas récupéré de séquelles de lésions traumatiques ou chirurgicales jusqu’à la dose du Jour 1
10. Les patients atteints d’une déficience ou de troubles du SNC:
a) Une malignité primitive ou secondaire du SNC dans les antécédents médicaux présents ou passés (sauf si le patient n’a pas subi de récidive de la maladie pour ≥ 5 ans avant le screening)1
b) Malignités du SNC, méningées ou péridurales (p. ex., métastases cérébrales, méningites leucémiques connues)1
1 Remarque : Un dépistage de liquide céphalorachidien (LCR)/de troubles du SNC n’est pas nécessaire mais peut être effectué à la discrétion de l’investigateur.
c) Lésions du SNC/événement(s) cérébrovasculaires avec séquelles cliniquement significatives
d) historique ou signe cliniquement significatif du SNC/cérébrovasculaire qui selon l’investigateur empêcherait la participation à l’étude ou compromettrait la capacité du patient à donner son consentement éclairé.
11. Patients atteints de :
a) maladie inflammatoire chronique intestinale comme la rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn
b) diarrhée chronique et syndrome de malabsorption
c) grave maladie pulmonaire obstructive chronique, emphysème pulmonaire ou pneumopathie médicamenteuse diagnostiquée dans les précédents antécédents médicaux
d) infection fongique systémique, bactérienne ou virale active incontrôlée
e) antécédents de réactions allergiques graves, dont anaphylaxie et nécrolyse épidermique toxique
12. Les patients atteints de séropositivité connue pour ou présentant des antécédents d’infection virale active par le VIH (Plus d’informations : aucune donnée de sécurité d’emploi concernant l’utilisation d’anticorps CD19 chez les patients positifs au VIH n’est actuellement disponible)
13. Les patients présentant une sérologie positive à l’hépatite B et/ou C (cf. protocole). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate as defined as percentage of patients achieving a complete response (CR), a partial response (PR) or a partial response with lymphocytosis (PRL). |
| Taux de réponse globale comme défini en tant que pourcentage de patients atteignant une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP) ou une réponse partielle avec lymphocytose (RPL) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to Section 9.1 Schedule of Procedures and Assessments of the Protocol. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-free survival (PFS)
2. Overall survival (OS)
3. Time to progression (TTP)
4. Time to treatment failure (TTF)
5. Time to response (TTR)
6. Duration of response (DOR)
7. Lymph node response (LR)
8. Incidence and severity of adverse events (AEs)
9. Anti-MOR00208 antibody formation
10. Pharmacokinetic analysis for MOR00208
11. Patient-reported outcomes on the QLQ-C30 questionnaire
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to Section 9.1 Schedule of Procedures and Assessments of the Protocol. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as 5 years after the first patient was enrolled (Cycle 1, Day 1). |
| La fin d'étude aura lieu 5 ans après le Jour 1 du Cycle 1 (Cycle 1 Day 1, C1D1) du premier patient inclu. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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